特发性膜性肾病患者25-羟维生素D3水平及其与血脂的关系▲

冯陆怀 邹 凡 黄 钰 李筝绮 刘慧珍 黄姗姗 邓 颖 梁钟娥 杨桢华

(1 广西医科大学研究生学院，南宁市 530021，电子邮箱:823900187@qq.com；2 中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院，南宁市 530021；3 广西梧州市人民医院，梧州市 543000；4 广西医科大学第一附属医院肾内科，南宁市 530021)

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是导致中老年人肾病综合征的常见原发性肾小球疾病，该病常见于男性[1]。IMN通常起病隐匿，约80%患者表现为肾病综合征，约30%患者可伴镜下血尿，常在发病5～10年后逐渐出现肾功能损害。近年来，临床研究表明IMN的发病率逐年增高，发病年龄逐渐年轻化，且预后差异较大[2]。高脂血症是引起IMN或肾病综合征患者血液高凝状态的原因之一[3]，且在临床工作中，我们发现IMN患者常合并血清25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]降低和高脂血症，提示IMN患者血脂代谢可能与活性维生素D3有关[4]。然而目前关于活性维生素D3与肾脏疾病的研究多集中于慢性肾脏病及糖尿病肾病，活性维生素D3在IMN领域的研究较少，且国内外关于活性维生素D3对肾脏保护作用的研究多局限在基础实验研究，临床研究较少。因此，我们以109例IMN患者为研究对象，分析25-(OH)D3水平与血脂的相关性，并观察随访期间不同25-(OH)D3水平患者TC水平的变化，以探讨25-(OH)D3在IMN治疗过程中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年8月至2017年4月在广西医科大学第一附属医院肾内科住院的109例IMN患者的临床资料。纳入标准：(1)首次行肾脏穿刺活检术且病理证实为膜性肾病，并可结合临床表现诊断为IMN，诊断标准参照2001年《肾活检病理诊断标准指导意见》[5]；(2)首次治疗；(3)规律随访，且随访时间至少6个月。排除标准：(1)继发性膜性肾病，包括自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮等)、感染(肝炎病毒、HIV感染等)、恶性肿瘤、代谢性疾病(糖尿病等)、家族性、药物及重金属等因素引起的膜性肾病；(2)明确或可疑合并急性肾损伤、肾活检术前曾补充维生素D者；(3)随访中未按2012版改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes,KDIGO)指南[6]用药者。其中男67例(61.47%)、女42例(38.53%)，男女例数比例为1.60 ∶1；年龄15～72(43.61±14.21)岁，30岁以上者共87例(79.82%)；表现为肾病综合征者共54例(49.54%)。

1.2 数据收集 收集患者入院时的空腹静脉血25-(OH)D3、血脂水平，并通过查询住院及门诊病历获得患者随访6个月内的TC水平。根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[7]，将高脂血症定义为：TC≥6.2 mmol/L，或TG≥2.3 mmol/L，或LDL-C≥4.1 mmol/L。

1.3 分组 根据肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,K/DOQI)指南[8]，25-(OH)D3≥75 nmol/L为充足，<75 nmol/L且≥25 nmol/L为不足，<25 nmol/L为缺乏。入院时患者25-(OH)D3水平均<75 nmol/L，因此将患者分为不足[25-(OH)D3≥25 nmol/L]组及缺乏[25-(OH)D3<25 nmol/L]组，并于入院后第3天给予每天口服补充维生素D，剂量为600 IU/d。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组均数比较用t检验；非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，两组间比较采用非参数检验；重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。两个连续性变量的相关性采用Pearson相关系数进行分析，分类变量或等级资料的相关性采用Spearman相关系数进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 109例IMN患者入院时25-(OH)D3及血脂水平 109例IMN患者的25-(OH)D3水平为12.27(6.79,24.91)nmol/L，其中≥25 nmol/L共27例(24.77%)，<25 nmol/L共82例(75.23%)。77.98%(85/109)的患者合并高脂血症，以TC升高为主：TC水平为(8.57±3.24)mmol/L，其中TC≥6.2 mmol/L 85例(77.98%)；TG水平为1.92(1.20,2.97)mmol/L，其中≥2.3 mmol/L 44例(40.37%)；LDL-C水平为(5.72±2.78)mmol/L，其中≥4.1 mmol/L 76例(69.72%)。

2.2 入院时不同25-(OH)D3水平IMN患者的临床特点及血脂水平比较 两组患者的年龄及性别构成比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。不足组的肾病综合征患者比例以及入院时TC、TG、LDL-C水平均高于缺乏组(均P<0.05)。见表1。

表1 入院时不同25-(OH)D3水平IMN患者的临床特点及血脂水平比较

2.3 入院时IMN患者25-(OH)D3水平与临床特征及血脂水平的相关性 25-(OH)D3与年龄以及入院时TC、TG、LDL-C水平均呈负相关(均P<0.05)。见表2。

表2 入院时25-(OH)D3与临床特征及血脂水平的相关性

2.4 入院时不同25-(OH)D3水平IMN患者随访期间TC的变化情况 两组的TC比较，差异有统计学意义(F分组=-3.622,P分组<0.001)，其中0、1、2个月不足组的TC水平均高于缺乏组(均P<0.05)，但3～6个月时两组差异无统计学意义(均P>0.05)。两组TC均有随时间变化的趋势(F时间=2.593,P时间=0.036)，其中不足组的TC水平总体呈下降趋势(P<0.05)，缺乏组中各时间点的血清TC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。分组与时间存在交互效应(F交互=2.992,P交互=0.019)。见表3。

表3 不同25-(OH)D3水平患者随访期间TC水平的变化情况(x±s,mmol/L)

注：与不足组比较，*P<0.05。

3 讨 论

维生素D是一种类固醇的衍化物，同时又是一种脂溶性维生素，作为人类一种必需的营养元素，其在肝脏内经25-羟化酶催化后生成25-(OH)D3，再在肾脏内经1-α羟化酶催化后生成活性维生素D3，然后与细胞内维生素D3受体结合发挥生物学效应，参与机体钙磷调节、免疫细胞的分化生长和功能调节[9]。目前，研究表明在人类的30余种细胞及组织器官中均有维生素D3受体的表达[10]。由肝脏入血的25-(OH)D3是活性维生素D3的前体，其在血中的浓度高，稳定性好，半衰期长，能较准确地反映机体的维生素D营养水平，故临床上普遍将其作为评估维生素D的指标[11]。

活性维生素D3与肾脏关系密不可分，目前发现活性维生素D3及其类似物可以抑制慢性肾脏病的进展[12-14]。有学者发现，活性维生素D3可以通过减少蛋白尿、抗炎、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制肾小管间质纤维化等方面减少慢性肾脏病患者的心血管并发症，从而延缓慢性肾脏病的进展[9，15-19]。我们在临床工作中发现，慢性肾脏病患者常合并25-(OH)D3水平低下，而肾病综合征患者也存在25-(OH)D3水平低下的现象。有研究结果显示，肾病综合征患者25-(OH)D3水平低下的发生率超过90%[20]。本研究中，入院时IMN患者25-(OH)D3水平均<75 nmol/L，提示IMN患者普遍合并25-(OH)D3水平低下。

1982年Moorhead首先提出“脂质具有肾毒性”的假说，近年国外有文献报告血脂异常可引起肾小球系膜增生、系膜外基质聚集、肾小球上皮细胞损伤以及炎性细胞浸润等，均可导致肾脏的直接损害[21]。高脂血症是肾病综合征的特征之一，其可增加血液黏稠度，使静脉血栓形成的概率明显增加，可加快肾功能损害的进展。本研究中，大部分(77.98%)的IMN患者也存在血脂异常。美国的第三次全国健康及营养调查报告显示，维生素D水平低下增加了高胆固醇血症的发生风险，但其与TG和LDL-C无相关性。Park等[22]对韩国首尔的301例60岁以上老年人进行研究后发现，维生素D缺乏会增加高甘油三酯血症代谢综合征的发生风险。García-Bailo等[23]对加拿大16～79岁的人群进行研究后也发现，血清25-(OH)D3水平与TG、TC、LDL-C、TC/HDL-C比值均呈负相关。本研究结果显示，不足组IMN患者入院时TC、TG、LDL-C水平均高于缺乏组患者(均P<0.05)，IMN患者25-(OH)D3水平与入院时TC、TG、LDL-C水平均呈负相关(均P<0.05)，与上述国外相关研究结论相似。因此，推测25-(OH)D3水平降低可能是IMN患者发生高脂血症的重要原因之一。可能的机制考虑为：(1)维生素D缺乏可促进脂肪细胞钙离子内流，刺激脂肪合成酶的表达，从而导致脂质合成增加；(2)维生素D缺乏还可能增加肾素、血管紧张素Ⅱ的表达，从而促进脂质沉积[24]。此外，国内有研究表明，纠正维生素D缺乏可能是改善血脂水平的方法之一[25]。本研究中，由于患者以TC升高为主，因此对随访期间患者的TC变化情况进行分析。结果显示，在补充维生素D后，不足组患者血清TC呈下降趋势，但随访3～6个月时与缺乏组差异已无统计学意义。因此,补充维生素D或利于降低IMN患者的血脂水平，从而有助于改善血液高凝状态，预防血栓栓塞。

总之，IMN患者普遍存在25-(OH)D3水平低下，25-(OH)D3缺乏可能在IMN肾病血脂代谢紊乱的发生中起一定作用，这一现象应引起临床重视。补充维生素D或利于降低IMN患者血脂水平，从而控制病情。