槟榔致癌性和毒性的药理学研究进展

栾 剑 郭 迪 周晓馥

(吉林师范大学生命科学学院，吉林 四平 136000)

槟榔(ArecacatechuL. )属棕榈科常绿乔木，位列中国“四大南药”之首，是中医常用药材。槟榔具有一定的促胃肠道消化、抑菌和驱虫等生理效应。《本草纲目》中描述称：槟榔 “可辟瘴疠，去胸中恶气”，中国湖南和其他南方一些少数民族地区先民们为了祛瘟疫而嚼食槟榔，因槟榔嚼食后有欣快感，有一定的成瘾性，由此形成区域性嚼食习俗，乃至在湖南省及周边地区形成容量巨大的槟榔消费市场和槟榔加工产业。全球槟榔嚼食嗜好者主要集中在中国、印度等东南亚国家和地区，消费者跨越多个年龄层，且为数众多，是世界上嗜好者人数排名第4位的成瘾物(前3位分别是烟草、酒精和咖啡因)[1]。 由于消费量巨大，槟榔产业在中国湖南、海南和台湾已成为当地重要的支柱性产业之一，海南省1952年槟榔种植面积仅1 047 hm2，产量0.11万t， 2014年种植槟榔面积9.4万hm2，产量23万t[2]，至2018年海南槟榔的种植面积已达10.4万hm2,占全国槟榔种植总面积的95%[3]。由于历史的原因，中国槟榔产业链形成了种植在海南、深加工在湖南的局面，但槟榔产品消费群体现已呈现从湖南往全国扩张的趋势。据估计[4]，目前全国槟榔产业年产值高达700～800亿元，其中海南省槟榔产业总产值约260亿元，湖南省槟榔深加工及相关产业500～600亿元。据天眼查数据[5]显示，迄今全国一共有9441家从事生产、加工、销售槟榔的企业，其中湖南省有4058家。截至目前，湖南省的槟榔产业总值超过300亿元，约占全国槟榔总产值的3/4，从业者超过30万人。

2003年8月7日，在搜集台湾、印度、巴基斯坦等7 个国家和地区的上百篇槟榔研究报告，并邀请16位专家研讨后，IARC(国际癌症研究中心，隶属于世界卫生组织)正式认定槟榔为一级致癌物[6]，在社会上引起了巨大的反响。世界卫生组织公布的数据[7-8]显示，印度有1/3人口有嚼食的习惯，槟榔消耗量居世界第一，而口腔癌在印度的发病率同样位居世界第一。中国台湾地区每年有 2 000 多人死于口腔癌，并且患癌人数还在不断增加[9]。已有研究[10-11]指出：口腔分泌物能与槟榔的致癌物质发生化学反应，破坏口腔粘膜，长此以往，就会使口腔粘膜细胞发生病变，甚至诱发癌变，导致口腔癌。本文综合了近年来国内外槟榔研究的相关报道，深入探究嚼食槟榔引起口腔癌等恶性癌症的致病机制，旨在为政府、相关产业及科研院所研究者们探究槟榔产业未来走向提供参考。

1 槟榔中的主要成分及其功能活性

槟榔种子呈卵形[12]，其中中蕴含有丰富的天然活性物质，生物碱含量较高，槟榔碱是体现槟榔生物活性的重要化合物。此外，还有脂肪酸、鞣质，以及槟榔红色素等成分[13]。

表1 槟榔化学成分

咀嚼槟榔之所以会使人产生欣快感，感觉体力充沛，提高耐力和警觉性，提升抗寒能力和抗饥饿能力，从而提升工作效率[19]，是因为槟榔碱是毒蕈碱(M)受体激动剂[20]，它能起到兴奋M-胆碱受体的作用，使得增加肠蠕动，使消化液分泌旺盛，食欲增加，腺体分泌增加，同时，槟榔碱也能作用于N-胆碱受体，兴奋骨骼肌和神经节。邹百仓等[21]研究表明，槟榔煎剂确有促进胃肠蠕动的功效，可以治疗十二指肠溃疡和胃病等疾病。槟榔碱还具有抗血栓形成及抗动脉粥样硬化等生理作用[22-23]。槟榔能够显著抑制口腔常见菌群的生长，以及抑制内氏放线菌的产酸，对于保护牙齿和口腔健康有中药作用[24]。

由此可见，槟榔作为中药药材还是有相当多的良性作用和明确的疗效。但作为普通人群长期嚼食的嗜好品，无论从科学或相关法规上都无法认定为食品，除作为中药材加工之外，槟榔加工产业显然是处于非常尴尬的地位。

2 槟榔的致癌性

2.1 口腔癌癌前病变与槟榔的关系

口腔黏膜下纤维性变是一种慢性进行性具有癌变倾向的口腔黏膜疾病，主要病理变化为黏膜下层胶原纤维堆积、变性。世界卫生组织(WHO)已将口腔粘膜下纤维性变列为口腔癌的癌前状态[25]。

梁绍先等[26]发现嚼食槟榔会使人体口腔内的pH值升高，导致口腔粘膜上的蛋白质发生改变，从而引起口腔粘膜下纤维性变。数据调查[27-28]显示，经常嚼槟榔的人患口腔粘膜下纤维性变的风险远高于其他人，翦新春等人报告了24例患口腔粘膜下纤维性变的患者，每个人都有嚼食槟榔的习惯。冯云枝等[29]发现槟榔提取物对口腔黏膜成纤维细胞有一定的破坏作用，并且导致口腔粘膜出现下纤维化，进一步转变为癌症。

2.2 口腔癌致癌因素

2.2.1 多因素协同效应 槟榔是刺激口腔黏膜各部位出现癌变的主要因素。Yen等[30]发现，患口腔癌的概率与每天食用槟榔的数量和食用槟榔的年限都有明显的正相关关系。 在东南亚的发展中国家，大多数人有吸烟饮酒以及嚼食槟榔习惯的人会患有各种口腔疾病，印度作为世界上槟榔消耗量最大的国家，其口腔癌发病概率在世界上也同样位居前列[31]。

研究者们还发现，嚼槟榔与饮酒存在相加交互作用,可增加饮酒患口腔癌的发病风险[32]，而且如果在嚼食槟榔的同时还吸烟、饮酒，会使患病概率增加百倍以上[33]。南亚等地区普遍有嚼食槟榔以及吸烟的习惯，这也导致该地区口腔癌的患病率尤其高，大约是全球患病概率的58%[34]。

2.2.2 槟榔中的致癌物

(1) 槟榔碱：被列为一级致癌物的槟榔其生物碱含量达0.3%～0.6%[35]，是槟榔主要的活性物质。槟榔中生物碱含量最高的是槟榔碱以及槟榔次碱，还有部分多酚类物质和槟榔鞣质。槟榔碱和槟榔鞣质具有细胞毒性、遗传毒性、致突变性和致癌性[36]。

杨柳等[37]研究发现口腔鳞状细胞癌患者外周血中淋巴细胞各免疫表型发生了改变,且这种改变与槟榔咀嚼及肿瘤进展显著相关。这是因为槟榔碱对人口腔角质形成细胞端粒酶逆转录酶mRNA与蛋白表达有明显诱导作用，且在一定范围内呈剂量依赖关系，槟榔碱诱导端粒酶逆转录酶过度表达可能在口腔粘膜下纤维化病变的癌变过程中起重要作用[38]。槟榔碱还会导致小鼠出现染色体变异，使染色单体的交换率增加，体内DNA紊乱，并且具有一定的致癌作用[39-40]。当中国仓鼠卵细胞暴露在含槟榔碱的环境中，有染色体畸变和姐妹染色单体交换现象的发生[41-42]。

(2) 槟榔鞣质：槟榔含有大量的鞣质，主要是没食子酸、儿茶素和表儿茶素等活性多酚类化合物[36]。Jeng等[43]报道，槟榔的儿茶素以剂量依赖的方式引起口腔黏膜成纤维细胞的死亡并减少其增殖。有学者[44]采用涂抹等多种方法使仓鼠颊囊暴露在槟榔多酚中，在5～11个月、12～23个月为时间段观察，发现大块不典型损害、癌前损害和癌瘤等口腔黏膜损害。

但是，更多报道[45-46]都是支持鞣质的化学组成成分，如儿茶素、原花青素等多酚类化合物具有抗癌的活性。因此，可以推论，由于鞣质往往都是化合物，由大量的多酚类化合物及其低聚物和高聚物团聚构成，很难提取有效成分，因此，槟榔鞣质的致癌性报道，尚有待进一步研究确认。

(3) 活性氧：槟榔咀嚼过程中可产生大量的活性氧，造成DNA氧化性损伤和激活癌基因，促使癌症的发生。Thangjam等[47]研究显示，多种细胞经过槟榔碱处理后，活性氧的生成增加。还有研究[48-49]发现，槟榔提取物中一种新发现的蛋白聚糖通过增加胞内活性氧水平，上调口腔癌细胞低氧诱导因子-1α的表达，最终诱导细胞自噬。邵小钧等[36]的研究表明：在碱性环境下，槟榔就会与鞣酸解离，如果作用于人的神经系统就会使其产生兴奋，使人体出现快感。但在这个过程中，碱性物质会产生多种活性氧成分，从而导致口腔粘膜出现DNA损伤，而且碱性物质会刺激口腔粘膜引起炎症，这些情况都可能是口腔癌的发病原因。Shih等[50]研究发现槟榔碱能通过氧化应激反应导致神经元细胞凋亡,槟榔碱能增加ROS诱导产生氧化应激反应和降低抗氧化能力, 从而产生神经毒性,量效成正相关。

3 槟榔的毒性

槟榔碱作为槟榔中最具代表性的化学组分，具有特殊的药理活性和毒性。槟榔碱对多种细胞均有遗传毒性和致突变性，能诱发染色体出现基因突变，等位基因异常，生殖细胞出现形态变化，基因组合出现错乱等现象，会显著影响细胞周期[51]，诱导程序性细胞死亡[52]和非程序性死亡。槟榔碱具有一定的氢化、烷化作用，这是槟榔碱引起DNA结构出现异常的根本原因。槟榔碱能抑制P53和P21等DNA修复基因，使得DNA损伤积累，导致基因突变或细胞死亡。

3.1 槟榔的遗传毒性

槟榔碱的毒性是破坏DNA分子，阻碍DNA正常复制。

(1) 槟榔碱会抑制DNA 合成。经槟榔碱处理的小鼠在G1期细胞比率有明显增加，而G2/M 期细胞比率有明显降低，证实了细胞会被槟榔碱阻滞，G2期细胞数量明显降低，说明槟榔碱会影响DNA 的复制，导致细胞数量在G2期显著降低。可见，槟榔碱会损伤DNA，影响其模板形成及复制[53]。刘圆圆等[54]研究还发现，DNA损伤程度与网吧上网累积时间和槟榔咀嚼量呈剂量效应关系，网吧环境和槟榔均可分别导致口腔颊粘膜细胞DNA损伤，二者叠加会进一步增加DNA损伤程度。

(2) 槟榔碱还能抑制DNA和双链核酸的合成[55-56]，槟榔碱可以干扰DNA模板形成及复制, 这可能是槟榔碱与DNA共价结合或交联造成核苷酸错配所引起的[57]。李明等[58]的研究进一步表明，槟榔碱能显著促进上皮细胞的凋亡，并干扰细胞外基质大分子蛋白质的沉淀和降解。此外，槟榔碱还会诱导成纤维细胞的非程序性DNA合成[59]。

3.2 槟榔的生殖毒性

槟榔碱能够对人体和动物体的生殖系统产生毒性。周建宏等[60]发现槟榔碱能损害小鼠子宫内膜,进而影响雌性小鼠的生殖系统功能。Liu等[61]发现高浓度的槟榔碱会减少对怀孕初期的小鼠胚胎的形成。邓洁等[62]用一定浓度的槟榔碱对小鼠进行灌胃，7～9 周后检测发现胎鼠外周血DNA 有一定程度的损伤，畸形率升高，且对胎鼠的身长、体重、尾长等各项生长发育指标都有较大影响，证明除了抑制胚胎的生长发育，槟榔碱还具有胚胎发育毒性。另外，李习雄等[63]在做孵育斑马鱼胚胎试验过程中发现：在孵育斑马鱼胚胎时加入槟榔碱，胚胎也会出现生长发育滞缓的现象。

孕妇经常嚼槟榔后会出现血压异常、自身血量增多等现象，导致胎儿血量减少，营养物质供应不足，影响到胎儿的健康状况，甚至会出现畸形胎儿。古桂花等[64]发现长期咀嚼槟榔的孕妇，胎儿出生后其体重相较于正常胎儿减少大约0.089 kg，体长比正常胎儿减少0.4 cm，而且胎儿体质较差，成活率降低，男性胎儿数目减少。不仅如此，槟榔对男性体内精子成活数目也有影响，嚼食槟榔时间过长，数量过多，会导致精子成活数目大幅减少。高文平等[65]试验研究进一步表明了槟榔碱能够抑制精子的运动能力, 对生殖系统有毒性危害。

3.3 槟榔对神经系统的毒性

槟榔对人的神经系统也有很强的破坏性，槟榔碱能诱使人的神经细胞产生错误的反应，引发神经细胞产生活性氧等有毒物质，破坏神经细胞的正常功能。临床上，槟榔碱确具有抗抑郁、拟副交感神经毒理及使M-胆碱受体兴奋等作用[66]，然而，大量的槟榔碱会诱导神经细胞死亡，使人反应迟钝、产生麻木感。这是由于槟榔碱能破坏神经元细胞内氧化还原平衡状态，而活性氧是在大脑皮质神经元中产生，在中枢神经疾病中起着关键作用[67]。由于神经元细胞氧化应激反应，活性氧能通过大脑皮层诱导神经细胞凋亡甚至坏死[68-69]。

槟榔还会破坏胆碱脂酶，这种抑制机制将作用于神经系统而产生反应[70],此外，槟榔还具有抑制拟胆碱、拟交感神经等反应的作用。

4 结论

大量研究[71-72]数据表明，咀嚼槟榔时，槟榔纤维的过度摩擦会造成口腔粘膜的局部外伤和粘膜损伤。长期咀嚼槟榔，槟榔中的纤维会形成局部的慢性损伤，从而引起慢性炎症、口腔粘膜下纤维性变乃至口腔癌等多种疾病。咀嚼槟榔会诱导口腔癌的发生，而嚼食槟榔同时吸烟和饮酒发生口腔癌的几率会提高百倍，同时，嚼食槟榔的频率和时长也与发病率呈正相关。

槟榔具有一定的致癌性这也与槟榔提取物以及槟榔咀嚼物中的槟榔碱、槟榔鞣质和活性氧有关，但目前并没有明确的槟榔致癌机制。槟榔鞣质成分复杂，为没食子酸、儿茶素等多酚类化合物的单体、低聚体和多聚体的混合物，往往兼具了致癌性和抗癌性两种完全对立的活性，一定程度上影响了试验分析的准确性，需要更加深入的研究和探讨。

槟榔除了具有致癌作用外，还具有一定的致突变性、生殖毒性以及神经毒性，可以阻碍DNA合成并使进入G2/M期的DNA减少，抑制胚胎发育使胎儿发育迟缓，致使神经元细胞凋亡并影响神经系统兴奋性，这都对生物体有较大影响。

此外，需要指出的是，迄今为止关于槟榔致癌的相关研究关注更多的是槟榔活性成分的致癌性，而咀嚼槟榔鞣质时对口腔黏膜的机械性损伤而致癌的这个方面关注较少。同时，嚼食槟榔时，不同地区也有各自不同的习惯，如嚼食时吸烟，以及搭配蒌叶和石灰嚼服等，都加剧了口腔病变的风险。此外，槟榔在加工过程中，企业为提高槟榔的适口性添加的饴糖、桂子油及其他香精香料等添加剂对口腔癌变的影响也需要引起注意。