放线菌资源及其活性物质研究概述

杨 勇，李昆太



放线菌资源及其活性物质研究概述

杨 勇，李昆太*

（江西农业大学 生物科学与工程学院/江西省农业微生物资源开发与利用工程实验室，江西 南昌 330045）

放线菌是一类（G+C）含量高的革兰氏阳性细菌，以丰富的次级代谢产物出名，在医药、农林业等方面具有重要利用价值。简要概述了放线菌的资源分布、分类方法及其代谢产物生物学功能，讨论了目前放线菌开发领域存在的问题及解决办法，以期为放线菌的开发应用研究提供参考。

放线菌；次级代谢产物；资源分布；分类方法；生物学功能

我国是一个人口资源众多的农业大国，农业发展具有十分重要的经济基础地位，关系着国计民生与社会稳定[1]。然而，随着植物病害的频发，农作物生长受阻、产量和品质降低，再加上人口资源不断增加，可耕地面积急剧减少，导致全世界粮食的供给问题日益突出。植物病害主要包括细菌、真菌和病毒性病害3种，其中真菌性病害占主导地位[2]，是影响世界农作物产量的重要因素。随着工业科学的进步，化学农药对农业生产带来巨大经济效益的同时，却也导致了诸多问题，如：环境污染、人类健康日益恶化、病虫耐药性增强和破坏生态平衡等。这些危害的恶性循环，不仅增加了农业生产成本，破坏环境生态系统，还给病虫害防治带来了极大的困难。微生物农药是指利用微生物及其代谢物和基因产物作为防治病虫草等有害生物、促进植物生长的生物制剂，利用其进行植物病害生防具有高效、无污染、无残留等优点，且不易产生抗性，是生物防治的重要手段[3]。

放线菌是一类（G+C）含量高的生防菌，广泛分布于自然界中，具有复杂的次级代谢系统，能产生诸多结构新颖、生物活性显著的代谢产物，是新医药和新农药研制的源头，在植物病害生防中具有重要意义。目前发现的上万种天然抗生素中，约70%是由放线菌产生的[3-4]，仅国外发现的就有Phthoxazolin A-D、Geldanamycin和Gibberellin等，而我国自主研发应用的抗生素有Liuyangmycin、Gibberellin、Astromicin等[5-7]，其中由产生的Kasugamycin、Polyoxins、Validamycin A等，更是成功地商业化运用于水稻、蔬菜和果类等的真菌病害防治之中[3,8]。虽然微生物种类和数量随环境变化而变化，从其代谢物中发现新抗生素的时代已然逝去，却还是生物活性物质发掘的源泉。

1 放线菌资源

放线菌是一类以丰富的次级代谢产物出名，在医学和生物技术方面有价值的生物活性化合物的资源，是抗生素的主要产生菌，常用抗生素除Penicillin和Cefotaxime，其余大多都是放线菌的产物[9]。尽管新的种属不断被发掘，但目前分离到的放线菌种类仍不到1%。所以，自然界中还存在极为丰富的放线菌种群等着科研人员去发现、研发和应用。

1.1 土壤放线菌

土壤是固、液、气三相组成的高度异质环境，是放线菌栖息的良好场所，无论是数量和种类，均以土壤中最多，即便在一些极端恶劣的土壤环境（北极永久冻土带、非洲沙漠和金属污染区等）也有放线菌的存在。据检测，土壤所含放线菌孢子数可达104~106个/g，但视土壤性质、季节作物等条件而定。土壤环境因子是土壤性质的重要指标，包括有机质、植被组成、温度、水分、通气状况等，另外，农业耕作方式也会改变放线菌种类和数量[10]。Waksman[11]研究发现放线菌普遍存在于中性偏碱土壤，尤其在温带及亚热带腐殖质丰富的土壤层。何建清等[12]研究表明：土壤放线菌种类、数量随生境不同而变化，其中粮田放线菌种类数量分布最多，原始森林、耕作草甸和沼泽分布其次，而高山草甸分布最少。马涛、司美茹等对青海高原西部地区土壤放线菌分布的研究表明：放线菌数量与有机质、pH息息相关，有机质越丰富、pH越高，放线菌数量越多。此外土壤质地也是影响放线菌数量的重要因素，放线菌数量由少到多依次为粘土、砂土和壤土。植被对放线菌数量和组成的影响并没有显著差异，由少到多均为花生地、小麦地和菜地，并随土层加深而减少[13-14]。Wang和Mao等人[10, 15-16]在重金属污染区土壤中分离出2株放线菌新种和，证实了从特殊生境分离得到特殊放线菌株的可能性。

总体来说，土壤放线菌的种类和数量与地理状况、地域环境、土壤类型和植被等密切相关：在耕作水平高、水分适中、通气好的土壤中，放线菌数量多，种类少，且大多为；在原始地区土壤中，放线菌数量少，但种类多，这为放线菌的分离筛选提供了理论依据。且随着科研的不断深入，土壤放线菌分离筛选工作愈发困难，发现新种属或具有生物活性菌株的可能性日趋减少，从海洋、植物等一些特殊的生态环境中寻求具有研究价值微生物便成为了当下研究者的焦点。

1.2 海洋放线菌

海洋占地球表面积的71%，蕴藏着种类繁多的生物资源，是人类可持续发展的宝贵财富[17]，然目前仍有95%以上的海洋微生物尚未发掘[18]。海洋微生物不仅资源丰富，且活性菌株的比率较高[19]。Ramesh等[20]从印度孟加拉湾海岸不同位置采集到288个海洋样本，分离到208株海洋放线菌，其中有111株放线菌表现出对人类病原菌有抗菌活性，151株表现出抑制两种植物病原菌的抗真菌活性。另外，海洋微生物还具有极强的识别、防御和再生能力，这些功能赐予了海洋微生物的多样性、复杂性和特殊性[21]。海洋微生物包括海洋细菌、真菌和放线菌[22]，其中产抗菌活性物质的海洋微生物约45%来源放线菌，可以说海洋放线菌是产生新天然产物的重要资源宝库。过去人们一致认为海洋放线菌来自于陆地，系因土壤放线菌的休眠孢子随雨水冲刷流入海洋[23]。唐婧媛和Mincer等[24-25]研究证实海洋中高盐、高压、低温与寡营养等特殊环境不仅适应放线菌的生存，也提高了产抗生素的潜力，Mincer还在海洋中发现了许多罕见放线菌，与典型的陆生放线菌存在很大差异。文献[26-27]表明，在弱酸性环境中存在的放线菌类群要比中性水域丰富。海洋环境的特殊多样成就了微生物的丰富多样，同时也赋予了放线菌种类的复杂繁多。在种类上海洋放线菌不同于陆生放线菌，后者主要以链霉菌为主，而前者会随样品采集深度的增加，链霉菌逐渐减少。通常而言，在近海中发现的放线菌主要是、、、和；远海及深海中的放线菌主要是、和。

1.3 植物内生放线菌

长期以来，科学界对植物内生菌的起源及定义都存在较大分歧，主要有3种假设：（1）由植物细胞内的细胞器转化而来；（2）由外源无害微生物定植演化而来；（3）由病原菌侵入演化而来[28]。经过上百年的探索，广大研究者对植物内生菌的认知逐渐趋于一致：植物内生菌是一类可以在植物细胞或细胞间隙中定殖并与寄主植物共存的微生物，主要包括细菌、真菌、放线菌[29-30]。

作为植物内生菌群落中的重要组成部分，内生放线菌不仅宿主分布广泛，且生物多样性丰富。是最早被发现的内生放线菌，能与多种非豆科植物形成放线菌根瘤，人工接种不仅能提高植物存活率，还可增加植物生长速度[31]。被广泛应用于植物病害生物防治，是目前研究最多的植物内生放线菌。Qin等[32]采用多种预处理方法，从近90株药用植物中分离筛选到32个不同种属的内生放线菌，并从中发现了许多新的稀有放线菌种，如表1。大量研究证实了植物内生放线菌可通过自身及产生代谢产物作用于植物，促进宿主生长发育，提高植物对环境压力的耐受能力，协助宿主抵御或杀死病虫害，具有极大的生防意义[47-48]。

表1 植物中分离到的部分稀有放线菌属

2 放线菌分类研究进展

放线菌是微生物中的一个重要类群，其分类地位一直备受关注[49]。自1875年Cohn首次从人泪腺感染病灶中发现放线菌，距今已有百余年历史，在此期间，放线菌分类学得到了快速发展，历经了经典、化学、分子生物学和多相分类4个阶段。随着科技的进步，传统的表观型分类系统已经不能完全客观地反映放线菌的自然分类关系。如何准确地定位放线菌的分类地位，不管对于系统分类学自身发展，还是对于微生物资源开发应用都具有理论指导意义。

2.1 经典分类

经典分类又称传统分类、描述分类，主要以形态、培养、生理生化和生态条件等表观分类特征，对微生物个体进行的分类方法[50]。1961—1972年放线菌专著的发表和《国际链霉菌计划》中最后一批研究成果的公布，和中科院微生物所放线菌分类组编撰的《链霉菌鉴定手册》，使得以形态和培养特征为主，生理生化特征为辅的放线菌经典分类达到了巅峰[51]。

2.2 化学分类

化学分类是研究微生物不同化学特性，并利用这些特性对微生物个体进行分类鉴定。1976年Lechevalier夫妇提出化学分类研究，以化学与形态特征相结合，使放线菌分类正式迈入化学分类时期。随着分类系统日臻完善，放线菌化学分类学也从表观深入到了细胞水平，包括：脂肪酸分类、细胞壁化学组分分类、醌分类、枝菌酸分类、磷酸类酯分类、全细胞蛋白SDS-PAGE分析和核糖体凝胶蛋白双向电泳分析7大类，其中细胞壁化学组分分类已成为确定放线菌属必不可少的分类手段。

2.3 分子生物学分类

分子生物学是当今生命科学领域重要的分支学科，主要研究核酸、蛋白等生物大分子结构和功能，在现代分类学中占有重要地位。全基因序列对比是研究不同个体遗传关系的最好方法[52]。核酸是存储和传递遗传信息的载体，分析核酸序列和结构变化可直接揭示个体间的亲缘关系，建立以系统发育为基础的分类系统[53]。常用于放线菌基因型分析的方法如下：DNA碱基分析、DNA-DNA（rRNA）分子杂交技术、系统发育学信息研究以及基于DNA的其它分类方法，16S rDNA分子杂交技术是目前使用最为全面的分类方法。

2.4 多相分类

近年来，在Int. J. Syst. Bacteriol发表的放线菌分类论文，大多是几种分类依据的结合，几乎没有单纯的化学、形态学分类的文章。由于微生物信息学迅速发展，单靠某种分类方法确定新菌株分类地位已经远不可靠，建立表型（形态、培养和生理生化）、数值、化学、和分子分类等几种信息的综合分类标准已成为现代分类学发展的趋势。多相分类就是将表型、基因型和系统进化分析数据综合起来作为分类和进化分析依据，是目前分类学对放线菌等研究的公认的、最有效的、最客观的分类方法。

3 放线菌代谢产物生物活性及其作用机理

近年来，随着基础生命科学和各种生物技术的应用，人们发现微生物可通过新陈代谢产生具有丰富多样生物活性的次级代谢产物。其中抗生素是最早被开发利用，具有抗细菌、真菌和抗肿瘤活性的次级代谢物。近年来，随着天然产物化学和病理学研究的不断深入，应用于农业方面的非抗生素类生化药物越来越多，包括：酶和酶抑制剂、免疫调节剂、微生物代谢调节剂、植物生长调节剂、杀虫剂和除草剂、抗寄生虫物质、药理活性物质、离子载体和类激素等。自1960年Umezawa等研究微生物产酶抑制剂以来，对微生物产非抗生素类生物活性物质的研究已经全面展开。这些活性物质有70%~80%是由放线菌产生，在医药、农林业等方面发挥了极大的作用，说明放线菌作为药物产生菌具有巨大的应用价值。

3.1 抗生素类

早在2000年前，古人就开始学会利用豆腐表面的霉来治疗痈症，这是人类史上首次利用抗生素治疗疾病的案例。继Fleming发现Streptomycin后，人类陆续从放线菌中发现了Chlortetracycline和Oxytetracycline等四环类抗生素；Gentamycin、Neomycin和Micronomicin等氨基糖苷类抗生素；Erythromycin、Medcamycin、Spiramycin、Kitasamycin、Josamycin等大环内酯抗生素；Rifamycin等安莎类抗生素；Nystatin、Amphotericin B等多烯类抗霉菌抗生素[54]。

农用抗生素即应用于农业生产中防治作物病虫害及杂草的抗生素。其发展之初，是将一些医用抗生素用作农作物生防，如由链霉菌产生的医用Oxytetracycline和Streptomycin用于防治某些果树和蔬菜的病害，其良好的生物防效引起了广大农业工作者的关注。于是在此之后，关于农用抗生素的研究层出不穷。Blasticidin-S是第一个商品化的农用抗生素，它的成功研发标志着农用抗生素生产进入了工业化时期[2]。随后Polyoxin、Kasugamycin和Validmycin等一系列高效、低毒、无公害的新型农用抗生素被相继开发。近几年来，还筛选出Tetranactin、Abamectin、Spinosad和Herbiace等杀虫、杀螨、除草抗生素，进一步加速了农用抗生素的发展[55]。

目前国内外研究农用抗生素的作用机理主要从以下几点出发：细胞壁和细胞膜合成、核酸合成、蛋白质合成和能量代谢等[56]。Penicillin可有效抑制肽聚糖的交联作用，阻碍病原菌细胞壁形成。微生物细胞膜是一种选择半透性膜，Polymyxin B、Colistin等多肽类抗生素和Amphotericin B、Natamycin、Nystatin等多烯类抗生素通过破坏细胞膜超微结构，使其丧失选择性屏障，造成细胞内成分流失，导致病原菌死亡[57]。Griseofulvin是从中分离出来的非多烯类抗真菌抗生素，可以可逆的破坏海洋环节动物卵细胞的有丝分裂的纺锤体，同时也能作为微管抑制剂[58]。细胞生长离不开蛋白质的合成，而核糖体是蛋白质合成的分子机器，其合成受阻必会抑制病原菌的生长。大环内酯类、Chloramphenicol等是作用于核糖体50S，Kasugamycin、Streptomycin、Tetracycline等作用于30S，而Kanamycin、Gentamycin等作用于50S与30S。细胞活动是以呼吸作用产生的ATP作为能源，除细菌的氧化磷酸化是在细胞上进行外，其余高等生物和真菌及原核动物都是在线粒体上进行。Antimycin A通过作用呼吸链电子传递过程使真菌呼吸作用停止[59]，Tyrothricin S[60]属于解偶联剂能使其正常进行呼吸作用，但不能产生ATP。Validamycin可使的海藻糖酶活性受到抑制，阻碍养分输送，进而抑制生长和发育[55]。

3.2 抗肿瘤活性

微生物次级代谢物是新型抗肿瘤药物活性成分的重要来源，在癌症化疗药剂中占有重要位置[61]。放线菌发酵所产抗肿瘤活性物质，除了具有化学结构多样、作用机制新颖、类药性强等特点，还具有易于工业化大规模生产、污染小等优点[62]。Actinomycin是多数和一些产生的色素肽内酯类抗生素，具有抗菌、抗病毒和抗肿瘤的功效[63]。Actinomycin D是从分离出来最早用于癌症治疗的抗生素，之后Actinomycin A、Actinomycin C、Actinomycin X和Actinomycin Z等相继从、、、中分离得到。

早在1991年，加州大学海洋天然产物研究机构便首次发现并成功培养了一属全新的海洋放线菌，并从中分离鉴定出一系列结构新颖、具有极强抗癌活性的化合物Salinisporamides。Mitomycin是从或分离出来的含氮杂环丙烷天然产物，具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰3个活性基团[64]，研究[65]表明，其对多种肿瘤细胞均有极高的抑制作用，可使肿瘤细胞中硫氧还蛋白还原酶失活，但毒性较强。最新发现的丝裂霉素二聚体具有较弱的毒性和较强的活性，极可能作为一个潜在的候选化合物。

3.3 酶抑制剂

酶抑制剂可用来治疗糖尿病、高血脂、调节免疫作用等, 在医药和农业方面都具有重要价值。克拉维酸（clavulanic acid, CA）是一种由产生的不可逆的β-内酰胺酶抑制剂[66-67]。细菌在代谢过程中会产生β-内酰胺酶，使β-内酰胺抗生素水解失活，从而产生抗药性。加入CA，则可协同增强Penicillin和Cephalosporin对产生β-内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性[68]。降糖药阿卡波糖是源于sp. SE50的假氨基糖类糖水解酶抑制剂[26]。

3.4 免疫调节剂

免疫调节剂是一种能调节机体免疫功能的生物制剂。Rapamycin是一种新型大环内酯类免疫抑制剂[69]，于1975年从中分离得到，最早作为抗真菌剂，临床可用于移植排异、红斑狼疮等疾病[70]。相较于由真菌产生的免疫抑制剂Cyclosporin A相比，没有肾毒性。Tacrolimus是1984年从土壤放线菌发酵产物中分离出的一种具有强大免疫抑制作用的大环内酯类免疫抑制剂[71]，系23元环的大环内酯类抗生素，其出现是器官移植的又一重大进展[72]。

4 结语与展望

植物病虫害是我国主要的农业病害。步入21世纪，农药发展进入了高效、环保的新阶段，同时也对化学农药的使用提出了新的要求。放线菌所产代谢产物作为天然农药的重要组成部分，具有丰富多样的生物学功能和良好的环境兼容性，且不易产生抗药性等优点，成为目前研究开发的热点。

尽管对于放线菌的研究开发越来越深入，但也存在一定问题，在此笔者提出一些建议：（1）实践证明新菌种是新化合物的首要前提，然目前对普遍环境中放线菌的研究开发耗时费力，且最终发现新菌的概率极低，这就要求科研工作者始终不渝把分离方法本身作为重点研究对象，用心积累，不断创新，并从一些特殊生境中分离筛选放线菌是发现新菌或新化合物的重要途经。（2）现今中国抗生素产业仍存在仿制、同质化严重、产能过剩、环保压力和低水平重复建设等诸多问题亟待解决，加强放线菌基础研究，开发具有自主知识产权的新型抗生素，将“中国制造”转变为“中国智造”是解决该类问题的有效方法。（3）随着多种耐药菌（如MRSA、PRSP）的出现，急需开发新抗生素解决。如何合理、科学地使用抗生素，对掌握细菌耐药性的产生机制具有指导意义。

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The Overview of Actinomycetes Resources and Its Active Substances

YANG Yong, LI Kun-tai*

(Jiangxi Engineering Laboratory for the Development and Utilization of Agricultural Microbial Resources/ College of Biological Sciences and Engineering, Jiangxi Agriculture University, Nanchang 330045, China)

Actinomycetes, a class of Gram-positive bacteria with high GC content, is famous for its abundant secondary metabolites and has important values in medicine, agriculture and forestry. This review briefly summarized the actinomycetes resource distribution, classification methods and biological functions of metabolites, and the problems and solutions in the field of actinomycetes of development were discussed in order to provide references for the development and application of actinomycetes.

actinomycetes; secondary metabolite; resource distribution; classification method; biological function

S476.1

A

2095-3704（2019）01-007-08

10.3969/j.issn.2095-3704.2019.01.02

2018-11-27

国家自然科学基金项目（209005220）、江西省（青年）自然科学基金重大项目（20143ACB2100）和江西省青年科学家培养计划项目（20142BCB23025）

杨勇(1993—)，男，硕士生，主要从事微生物代谢调控研究，wy931221@sina. com；

李昆太，教授，博士，atai78@sina. com。

杨勇, 李昆太. 放线菌资源及其活性物质研究概述[J]. 生物灾害科学, 2019, 42(1): 7-14.