血清OPG、RANKL水平与2型糖尿病并发大血管病变的关系分析

张 宏

(应城市人民医院，湖北孝感 432400)

近年来，人们生活方式的改变和老龄化进程的加速使得2型糖尿病(T2DM)的患病率快速增长，患病人群有年轻化趋势，已成为继心血管疾病、肿瘤之后的另一个全球共同关注的公共卫生问题[1]。T2DM是以血糖增高为主要特征的具有多基因遗传倾向性的代谢性疾病，患者常常表现为多尿、多饮、多食、乏力、体质量异常改变等，大血管病变作为其常见的并发症严重影响患者的血糖控制效果及生活质量[2]。骨保护素(OPG)作为肿瘤坏死因子受体超家族新成员，主要通过与促进破骨细胞分化的强诱导剂可溶性核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的结合来抑制骨吸收、分化及成熟。研究显示，OPG/RANKL系统除参与骨代谢机制外，还在心血管系统疾病如糖尿病、冠心病、慢性肾病等的发生、发展方面有重要作用，尤其与血管钙化、动脉粥样硬化及内皮细胞炎性因子的释放密切相关[3-4]，虽然其在糖尿病中的确切机制尚不明确，但在临床评估微血管及大血管病变中的价值仍不可被忽视。本研究纳入了120例T2DM患者，旨在分析OPG、RANKL水平与大血管病变的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2014年9月至2017年6月收治的T2DM患者120例，其中男72例，女48例；年龄34～73岁，平均(48.55±8.17)岁；体质量指数(BMI)为(26.23±2.18)kg/m2；病程3～18年，平均(11.36±4.60)年；其中有吸烟史的24例，有饮酒史的35例，合并骨质疏松症者23例。纳入标准：均进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，符合1999年世界卫生组织(WHO)推荐的T2DM诊断标准[5]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PPG)≥11.1 mmol/L(非同日2次检测均符合)；糖化血红蛋白(HbAlC)>9.0%；纳入研究者均对本研究的目的和意义知情，并自愿参与。排除标准：患有1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型的糖尿病者；有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态者；伴有甲状腺功能亢进症、恶性肿瘤者；心肝肾功能不全者；合并呼吸和循环系统疾病、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病及急性感染者；合并微血管病变(包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病心肌病变等)或并发其他疾病导致的大血管病变者；临床病历资料不全者。

1.2大血管病变诊断标准及分组 120例患者根据是否并发大血管病变分为研究组(并发大血管病变，n=45)和对照组(未并发大血管病变，n=75)。符合以下三项中的任意一项即可诊断为大血管病变[6]：(1)有冠心病典型的心绞痛或心肌梗死史且经动态心电图或超声心动图检查证实；(2)脑梗死且由颅脑CT扫描证实；(3)外周血管病变，下肢有明显的缺血性表现且彩色多普勒超声检查可见下肢动脉或颈动脉粥样硬化斑块、狭窄及闭塞。

1.3方法

1.3.1颈动脉内膜中层厚度(CIMT)检测 采用CIMT评估大血管病变程度，以彩色多普勒超声诊断仪分别测量左右两侧(分别测定膨大处及距此远心1 cm与近心1 cm处)CIMT，取左右两侧3次CIMT检测值的平均值作为检测结果，将CIMT>1.5 mm定义为存在动脉粥样硬化斑块[7]。

1.3.2实验室检查 空腹采静脉血5 mL，离心后取血清样本，-20 ℃冰箱保存备用；德国罗氏全自动生化分析仪检测FPG、2 h PPG；采用酶联免疫吸附法测定血清OPG、RANKL水平，并计算OPG/RANKL比值，试剂盒由深圳晶美生物工程公司提供；采用免疫比浊法测定血清HbAlC、C反应蛋白(CRP)及同型半胱氨酸(Hcy)水平，试剂盒由上海信然生化试剂公司提供；同时均严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

2.1两组临床基线资料比较 两组性别、年龄、BMI、病程、吸烟史、饮酒史等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床基线资料比较

2.2两组CIMT增厚情况比较 研究组左右两侧CIMT均明显较对照组增厚，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组血清OPG、RANKL水平比较 研究组血清OPG、RANKL水平均高于对照组，OPG/RANKL比值均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组血清HbAlC、CRP、Hcy水平比较 研究组血清HbAlC、CRP、Hcy水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组CIMT增厚情况比较

表3 两组血清OPG、RANKL水平及两者比值的比较

表4 两组血清HbAlC、CRP、Hcy水平比较

2.5血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值与各项实验室指标的关系 血清OPG、RANKL水平与CIMT，血清HbAlC、CRP、Hcy水平呈正相关，OPG/RANKL比值与CIMT，血清HbAlC、CRP、Hcy水平呈负相关(P<0.05)，见表5。

表5 血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值与多项检测指标的关系

3 讨 论

大血管病变是T2DM患者的主要死因，其并发机制复杂，主要病理特征为动脉粥样硬化，可致脑梗死、冠心病、血栓等疾病。CIMT值能有效地反映T2DM患者早期动脉粥样硬化情况，其检测过程无创，被广泛应用于T2DM大血管病变的辅助诊断[8]。OPG属于肿瘤坏死因子受体家族，其与RANKL及细胞核因子κB受体活化因子(RANK)组成OPG/RANKL/RANK系统，可参与调节破骨细胞分化过程，后来又有研究报道该系统可能通过血管损伤和炎性反应而参与冠状动脉粥样硬化病变进程[9]。其中OPG为肿瘤坏死因子受体蛋白基因家族成员之一，其主要通过与成骨细胞膜上的RANKL结合而抑制前体破骨细胞的分化和成熟破骨细胞的活化，对骨骼代谢发挥重要作用。相关研究显示，在糖尿病患者中，血清OPG水平与微血管及大血管病变相关，在动脉粥样硬化病变中，OPG可参与抑制血管钙化[10]；毛文文等[11]则证实了OPG与外周血内皮祖细胞含量具有显著的相关性，OPG可能与内皮功能紊乱有关，而且在血管病变发生发展中发挥一定作用。RANKL是肿瘤坏死因子配体超家族成员，分跨膜型和可溶型2种蛋白质，可影响调节血管细胞的存活、骨化及血管壁炎性反应，故其在动脉粥样硬化及斑块稳定性中发挥重要的作用[12]。本研究中，研究组血清OPG、RANKL水平均高于对照组，OPG/RANKL比值低于对照组，亦证实了上述研究结论，而且提示并发大血管病变的患者血清RANKL较OPG增高幅度更大，OPG/RANKL比值更低，斑块稳定性更差，动脉粥样硬化明显。在心血管疾病中，OPG/RANKL比值决定细胞分化、成熟及功能，MORENA等[13]证实OPG/RANKL比值与冠状动脉钙化严重程度密切相关，可作为一种独立于其他心血管风险因子以外的血清敏感指标。OZKOK等[14]亦认为OPG/RANKL比值可用于评估冠状动脉钙化的程度及发生冠状动脉钙化的风险。

另一方面，研究组血清HbAlC、CRP、同型半胱氨基酸水平均高于对照组，提示并发大血管病变者血糖控制效果相对较差，机体炎性反应较为明显。Hcy是一种由含硫非必需氨基酸在体内经蛋氨酸脱甲基化生成的能够反映血管损伤的氨基酸，也是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。Hcy可损伤血管内皮细胞，促进血小板凝聚、低密度脂蛋白氧化及平滑肌细胞增生，从而可加速血管病变的发生、发展。因此，有学者认为高Hcy血症是各种动脉粥样硬化疾病发生、发展的重要危险因素，并极有可能参与T2DM大血管病变的发生、发展[15]。虽然目前Hcy导致T2DM大血管病变的发病机制尚未完全明确，但有学者推测可能与糖基化终末产物能增加内皮细胞对Hcy损伤的敏感性有关。糖基化终末产物、Hcy损伤的协同作用可导致T2DM患者血管内皮细胞的损伤，而且Hcy能增加脂质过氧化，可提高氧化修饰型低密度脂蛋白的水平，继而形成泡沫细胞和加重动脉粥样硬化[16]。CRP作为最常见的促炎性因子之一，可引起炎性反应及促凝物质浓度升高导致动脉粥样硬化的形成，研究证实其直接参与动脉粥样硬化的形成和发展，且CRP与T2DM患者冠状动脉病变程度显著相关[17]。

相关性分析结果显示，血清OPG、RANKL水平与CIMT、血清HbA1c、CRP、Hcy水平呈正相关，OPG/RANKL比值与CIMT、血清HbAlC、CRP、Hcy水平呈负相关。提示并发大血管病变的T2DM患者血清OPG、RANKL水平异常升高，OPG/RANKL比值变化明显。刘莉等[18]的报道显示OPG、RANKL水平与高血压和(或)糖尿病患者的心血管风险显著相关，与本结论具有一致性。

4 结 论

临床治疗中，除应提高对T2DM患者血糖控制效果外，对血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值变化异常者更应予以充分重视，并采取有效措施调控，以预防大血管病变的发生。