基于BP神经网络的体外诊断试剂不良事件风险评估模型研究

朱清，丁静，任文霞，茅鸯对，王雯

1 浙江医药高等专科学校，宁波市，315100

2 浙江省医疗器械审评中心，杭州市，311100

0 引言

体外诊断试剂在疾病的预防、诊断、治疗、监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中发挥着重要作用[1]。随着医疗器械监管重心从上市前监管向上市后监管转移，体外诊断试剂不良事件的监测工作日益受到重视。通过不良事件监测发现产品问题，对其进行再评价，从而降低使用风险[2]。

虽然体外诊断试剂不与人体直接接触，但是其检验结果将被用于临床诊断，影响医生对病情的认知和治疗方案的选择。因此，检验结果的错误，将间接造成患者身心伤害[3-4]。体外诊断试剂不良事件存在风险信号隐蔽、随机、偶发等特点[4]；且配套医疗器械、试剂检测原理、生产工艺、流通储存、使用等方面存在的问题都可能会导致不良事件的发生，较难追溯问题源头[1]。同时，体外诊断试剂的各类产品作用机理不尽相同，检测原理涉及学科众多，专业性要求高，使得监管部门工作量大且易受主观因素影响[1]。

大数据分析方法已经在药品不良事件监测[5]、环境监测[6]和重大突发公共事件监测[7]等多个领域得到应用，并取得较好的监测效果。因此，本文研究将大数据分析的方法应用到体外诊断试剂不良事件监测，建立量化的风险指标体系，利用BP神经网络对体外诊断试剂进行风险评估，以实现不良事件分级监管。

1 体外诊断试剂监测流程设计

医疗器械不良事件监测程序包括收集、上报、调查、评价分析、控制等环节[8]。其中，收集和上报环节是在不良事件发生后，由上市许可持有人、使用单位或经营企业填写《可疑医疗器械不良事件报告表》并上报相应的监测中心或监管部门。然而，医疗器械不良事件监测程序没有考虑到体外诊断试剂区别于其他医疗器械的特性。体外诊断试剂不良事件风险信号隐蔽降低上市许可持有人和使用单位对风险的警惕性；不良事件的随机性和偶发性增加不良事件问题溯源难度，影响不良事件上报积极性。

在不良事件的上报环节中增加初报环节，作为对不良事件监测的前置过滤，对事件进行初步风险评估，完成不良事件风险信号集聚。根据初步风险评估结果决定是否需要开展进一步的调查。风险低的不良事件只需备案；风险中或高的不良事件，要求上市许可持有人填写《可疑医疗器械不良事件报告表》，并展开后续工作，具体流程如图1所示。

图1 基于BP神经网络风险评定的体外诊断不良事件监测流程图Fig.1 Flow chart of in νitro diagnostic adverse events based on BP neural network risk assessment

1.1 体外诊断试剂不良事件上报表格设计

根据前期生产企业和使用单位的前期调研和专家座谈会，设计《体外诊断试剂不良事件报告初表》（以下简称《初表》），如表1。与《可疑医疗器械不良事件报告表》相比，《初表》省略了原因分析、处理情况等内容，降低填报难度。

1.2 前置过滤风险评估

前置过滤风险评估将风险评估指标作为BP神经网络的输入变量，神经网络通过历史数据学习，评价新上报的不良事件评估风险等级，如图2所示。

图2 不良事件风险评估体系示意图Fig.2 Schematic diagram of the risk assessment system for adverse events

经企业和医院专家讨论，根据体外诊断试剂的特点和《初表》内容，选择6个体外诊断试剂的风险评估指标，该六个指标和参数值来源如下：

（1）体外诊断试剂的分类类别：根据《初表》注册证号或《6840体外诊断试剂分类子目录》确定产品分类类别，分别为I类、II类和III类。

（2）该体外诊断试剂不良事件的频次：根据《初表》的注册证号、产品型号和不良事件上报系统中的备案数据确认。体外诊断试剂不良事件的发生可能由于其长期可能存在问题导致，如产品反应原理、生产工艺等方面可能存在的缺陷问题；也可能由于短期集中性问题所导致，如产品某批次的质量、运输等问题导致的突发性群体性事件。因此，给予短期（30日前至当日时间段内）和长期（600日前至571日前时间段内）不良事件不同的权重系数：

其中，n1为短期相同批号的不良事件次数，n2为短期不同批号的不良事件次数，n3为长期的不良事件次数。根据f的值判断该产品的警戒等级，如表2所示。

（3）生产企业不良事件信用等级：信用等级可分为两种方式。一是根据设区的市级以上监管部门对生产企业信用管理或分级制度对企业信用进行评价[9-10]；二是根据企业不良事件历史数据、企业对待不良事件态度、处理结果和不良事件警戒等级等综合因素确定[11]。若设区的市级以上监管部门尚未建立企业信用分级的，则默认企业信用为良好。

表1 体外诊断试剂不良事件报告初表Tab.1 Initial report of adverse event report of in vitro diagnostic reagent

表2 f 值与该产品警戒等级之间的关系Tab.2 Relationship between the f-value and the alert level of the product

（4）该试剂对医生或者患者治疗方案决策的影响程度：根据《初表》抓取表内填报信息，可分为几乎无影响、轻度依赖、中度依赖、重度依赖等。

（5）不良事件对患者的直接影响：根据《初表》抓取表内填报信息，可分为几乎无影响、延误治疗、过度治疗等。

（6）不良事件对患者的间接影响：根据《初表》抓取表内填报信息，可分为几乎无影响、轻度人身/精神伤害、中度人身/精神伤害、重度人身/精神伤害等。

2 BP神经网络模型建立

神经网络不仅能分析历史数据，而且能根据新增的数据不断进行学习，对风险进行评估。BP神经网络是采用误差反向传播的多层前馈人工神经网络，通过对输入样本x的学习，确定网络隐藏层各个节点的权值[12]。在网络训练阶段，BP神经网络选择初始权向量，将样本顺序输入神经网络计算输出y的结果，并与学习样本的结果值r比较求误差e。如果误差e没有达到要求，则根据误差值修改各层权值w，重新计算误差直到满足条件[13-15]。考虑到三层神经网络能很好地模拟非线性问题且计算效率效率较高，因此将BP神经网络层数设为三层，如图3所示。

图3 BP神经网络模型结构Fig.3 BP neural network model structure

2.1 BP神经网络的数学模型

BP神经网络具体步骤如下：

（1）随机确定初始权重相量wij。

（2）顺序输入样本，计算隐藏层节点mj：

其中 f()为激励函数，wij为输入层第i个节点到隐藏层第j个节点的权值，bj为隐藏层第j个节点的阈值， N1为输入层节点数。

（3）根据隐藏层节点计算输出层y：

其中νj为隐藏层第j个节点到输出层的权值，c为输出层的阈值，N2为隐藏层节点数。

（4）目标值与计算值误差，根据误差更新隐藏层和输出层的权值和阈值：

重复（2）～（4）步骤，直到误差函数e到达设定值。

2.2 BP神经网络参数

神经网络的输入层参数为前置过滤风险评估系统的六个风险指标，输入节点数为6。网络隐藏层数的节点数s根据式（5）确定[16]。

其中k为输入层神经元节点数，l为输出层神经元节点数。将各参数值带入方程，可得隐藏层的节点数为5。

神经网络输出层为体外诊断试剂不良事件风险等级评价，节点数为1。根据输出结果建立风险等级表3。

表3 风险等级表Tab.3 Risk level table

神经网络输入层到中间层的传递函数选择tansig函数，中间层到输出层的传递函数选择logsig函数，允许误差设为10-6，神经网络最多迭代次数5 000次。

2.3 应用实例

邀请体外诊断试剂生产企业和医院的专家，参考国家局医疗器械不良事件报告表和体外诊断试剂召回事件，建立25个不良事件的学习数据，并另外取3个测试数据作为比对。将样本数据输入BP神经网络模型进行学习。训练过程如图4所示。

从结果中，可以发现对25个数据进行训练后，BP神经网络和专家组的评价误差在10-6以内。再将3个测试数据输入BP神经网络，其结果与专家评价结果进行比较，如表4所示。从结果中可以发现，BP神经网络的评价结果与专家评价结果基本一致。因此，可利用BP神经网络辅助监测中心或监管部门，对体外诊断试剂不良事件进行风险评价。

图4 训练过程图Fig.4 Training process diagram

表4 风险等级模拟表Tab.4 Simulation of risk level

3 结论

体外诊断试剂与其他医疗器械产品从其发展历史、产品反应原理、使用方式等方面都存在较大的区别，因此现有的医疗器械不良事件监测方式无法应对体外诊断试剂不良事件存在的风险隐蔽、随机、偶发的问题。因此，根据体外诊断试剂的特点探索适合体外诊断试剂不良事件监测模式是加强体外诊断试剂监管的必然要求。

本文在体外诊断试剂医疗器械不良事件监测的收集、上报、调查、评价分析、控制等环节前，引入初报环节作为不良事件前置过滤。采用BP神经网络对不良事件的风险进行评估，风险较低的不良事件仅做备案，风险较高的不良事件将根据医疗器械不良事件监测流程上报各级监测中心和监管部门并进入后续工作环节。在初报环节中，通过对体外诊断试剂不良事件风险信号集聚，有助于增强上市许可持有人上报积极性，提高不良事件监测效率，保障体外诊断试剂安全有效。

本研究将进一步采集体外诊断试剂不良事件数据，建立不良事件数据库，根据实际案例优化神经网络输入参数，利用大量数据对参数进行训练，从而使得本文模型能更好地应用于体外诊断试剂不良事件的监管工作。