美国医疗器械重新分类工作机制探析

王越，张春青，郑佳，郭世富，母瑞红，余新华中国食品药品检定研究院，北京市，100050

0 引言

随着全球化发展和中国融入世界程度的加深，医疗器械产业已经高度国际化。结合实际工作，借鉴发达国家的监管经验，有利于进一步提高我国医疗器械科学监管水平[1]。美国是第一个由政府部门对医疗器械进行监督管理的国家，已经建立了相对完善的医疗器械法规体系，有着较为成熟的管理措施，在医疗器械监管方面有许多可借鉴之处[2]。从1976年颁布《食品、药品和化妆品法》修正案开始，美国对医疗器械实行分类管理，在后续的40多年FDA制定了系列技术法规和指导性文件，以进一步完善管理措施。本文将从美国的分类工作制度和分类工作程序方面进行探讨，重点探析美国医疗器械重新分类工作机制和相关要求，借鉴其分类管理经验，结合医疗器械科技发展和我国监管现状，提出建议。

1 美国医疗器械分类概况

1.1 分类管理

美国对医疗器械实行分类管理的机构是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）。FDA对医疗器械的监管可以追溯到1938年版的《食品、药品和化妆品法案》（Food Drug and Cosmetic Act，FDCA），自此，医疗器械监管纳入FDA的职责范围。1976年通过《食品、药品和化妆品法案》修正案，提出了对医疗器械上市前和上市后监管的理念，建立了以产品风险为依据的医疗器械分类和管理制度，将医疗器械按照风险程度分作三大类（一类、二类和三类），分别适用不同的监管力度，从一般管理、特殊监管直至上市前审批。为使FDCA更易于被行业理解，统一各方认识，增强FDCA的可执行性，FDA围绕核心条款制定发布了包括《联邦法规》（Code of Federal Regulations，CFR）和指导文件在内的系列法规文件[3-4]，形成相对完善的法规体系。

CFR的第21编是 “食品和药品”部分，文件中的H子章是关于“医疗器械”的相关管理要求，阐述了医疗器械通用要求、医疗器械产品目录的划分、分类程序等内容。FDA的医疗器械产品目录，分16个大类（Medical Specialty “Panels”），1 900多个品种；另外，医疗器械分类数据库列出了更加具体的产品小类，FDA对分类数据库定期更新。

1.2 专家机制

FDA下属的医疗器械与放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）负责对医疗器械进行全过程监管。“医疗器械咨询委员会”（Medical Devices Advisory Committee，MDAC）是向CDRH提供技术支撑的专家机构，负责审查和评价已上市器械和研究用器械的安全性和有效性数据并向FDA提出相关监管建议，其职能之一是对医疗器械进行分类和再分类。

医疗器械咨询委员会由18个专家组构成，其职能主要是通过这些专家组来实现的。18个专家组除医疗器械纠纷解决专家组外，主要是根据医院临床科别和专业技术来划分的，并且基本上是和美国医疗器械目录相对应。专家组成员由FDA相关官员从临床和管理医学、工程学、生物学、物理学等专业以及其他相关专业权威人士中遴选。

2 FDA重新分类工作

随着科技的发展，人们对医疗器械相关技术及其应用理解的不断深入，部分已上市器械产品的监管强度有可能出现不能适应新的监管要求，由此带来调整已上市产品管理类别的需求。

2.1 概述

为了缩短医疗器械产品的上市时间，FDA于1997年已明确了医疗器械分类程序，2012年，对“医疗器械分类程序”文件进行了修订。多年的实践，FDA对于已经上市产品风险再评价、重新分类已经有了相对完善的工作规范，包括提出重新分类申请的资料要求、专家研讨机制、不同种类重新分类规定适用的条件、实现重新分类要遵循的步骤等内容。

根据相关条款规定，基于新信息，经过论证和风险评估，委员可以将三类变更为二类或者一类。如果委员认定在一般控制之外，施加特别控制能为医疗器械的安全性和有效性提供合理的保证，而且有充分的信息证明这些特别控制措施能够实现时，可以将该器械的管理类别变更为二类，同时要根据规定确定新分类的生效时间。原则上来说，基于信息论证和风险评估，如果委员认定一般控制能够为医疗器械的安全性和有效性提供合理的保证，也可以将器械的管理类别变更为一类，实际操作中，三类直接变更为一类的情况很少出现。医疗器械产品的重新分类还会有其他的管理类别调整情况，限于篇幅不一一介绍。

某类医疗器械中单个器械的重新分类有可能会对同类中其它实质性等同器械的分类有影响，因此，对某一特定医疗器械的重新分类申请判定结果，可作为同类中实质性等同医疗器械分类的重要参考。

2.2 重新分类的资料要求和专家机制

包括制造商、进口商在内的任何利益相关人士，认为已上市的某一器械或者某一类器械分类不能适应新的监管要求时，均可遵照相关条款的规定，提出重新分类申请，法案中详细描述了提交重新分类申请的资料要求和对产品风险进行再评价的专家研讨机制[5]。

2.2.1 提交资料的要求

若FDA工作人员或者分类小组专家未提出其他特殊要求，任何利益相关方提出的医疗器械重新分类申请应包括以下内容:

（1）申请重新分类医疗器械的技术参数；

（2）请求变更的具体内容描述，例如，申请将某医疗器械从三类重新分为二类；

（3）不同意医疗器械当前管理类别的主要原因陈述和符合相关条款要求的全面陈述；

（4）新建议的管理类别是如何对医疗器械的安全性和有效性提供合理保证的全面陈述；

（5）如果申请依据的是法案第513(e)、514(b)或515(b)条款所指的新信息，应对新技术信息相关内容进行总结性描述，并提交支持申请的新信息源文件的复印件（以附录的形式加到申请内）。

另外，申请者应按照格式要求填写与医疗器械重新分类相关的问卷，按要求提交重新分类医疗器械的补充资料，甚至包括申请者所知道的对申请者不利的有代表性的资料和信息，例如，使用该器械可能带来的伤病风险。

2.2.2 专家组的工作

讨论重新分类问题时，根据涉及主体的重要程度和复杂程度以及处理问题的时间要求情况，选择讨论会、电话、邮件等不同的研讨形式，但不管采取哪种形式，需保证相关专家组的委员半数以上参与讨论。专家委员会核查申请资料应完成以下工作：根据要求，复查医疗器械的安全性和有效性；在审查医疗器械的安全性和有效性证据的基础上，提出管理类别的建议，明确判定规则。遇特殊情况或分歧较大时，经过专家研讨，有可能无法给出正式的技术建议。

2.3 工作程序

FDA对于已经上市产品的风险再评价、重新分类已经形成了一整套工作程序，基于新信息，对某一个或者某一类医疗器械的重新分类，可以由委员单独发起，或是委员对制造商、进口商提起的类别变更请求做出回应，或是回应一个利益相关人士的申请。以下介绍由制造商或者进口商发起重新分类申请的判定工作程序。

2.3.1 依据第513(f)条款实现重新分类的程序

此种情况的重新分类按照以下程序进行：

（1）医疗器械的制造商或进口商按照规定提出医疗器械重新分类的申请。

（2）委员收到资料后，按照要求对申请材料进行初步审核，若申请材料中存在可能影响重新分类的缺陷，应在规定时间内向申请者发出通知；申请者接到通知后根据情况提交补充材料；委员收到补充材料后再次审核，按照要求，应在规定时间内通知申请者，补充后的材料是否满足要求。

（3）在确定申请资料已经没有影响分类的缺陷之后，该项申请正式进入技术审核阶段，按照规定依次完成以下工作：委员将重新分类申请交给对应的分类小组，分类小组对提交的资料进行审查，在规定时间内提出技术建议，接下来，委员对小组建议进行审议或进行必要讨论后，形成一个分类意见。形成的技术建议在联邦公报上发布，利益相关人士可以发表意见。

（4）在210日内，将重新分类的结果反馈给申请者。

2.3.2 依据第520(i)条款实现重新分类的程序

按照520(i)已经定为三类医疗器械，制造商或进口商提出重新分类申请的，适用于该程序。此种重新分类的工作程序如下：

（1）医疗器械制造商或进口商按照规定递交对某一医疗器械重新分类的申请。

（2）收到资料后，委员按照要求对申请材料进行初步审核，若申请材料中存在可能影响重新分类的缺陷，应在规定时间内向申请者发出通知；申请者接到通知后可根据情况提交补充材料；委员收到补充材料后再次审核，在规定间内通知申请者，补充后的材料是否满足启动技术审查的要求。对一些情况，委员组织召开听证会，给申请者一个发表意见的机会；委员与相关分类小组对其申请再进行讨论。

（3）委员认为申请资料满足要求，可以接受进入技术审查阶段。在180日内将委员确认后的结果反馈给申请者。

以上反馈给申请者的分类结果，经过一定程序后，在联邦公报上予以发布。

医疗器械涉及机械、电子、光学、材料等，对其安全性有效性的评估还涉及到医学等专业，既有很强的专业性，又有跨学科的综合性。这些特点决定了对其风险评估，尤其是已上市产品的再评估，技术复杂、难度大，因此医疗器械产品的分类时间，尤其重新分类申请的评估和论证时间长，FDA对以上两种情况的重新分类申请都在半年以上。除由制造商或者进口商发起重新分类申请外，FDA人员也可根据监管需求，发起对已经上市产品的风险评估，确定是否调整管理类别，此处不单独讨论该种情况的工作程序，下一个小节介绍近年来FDA发起的已上市高风险产品的风险评估和降类工作。

2.4 已上市高风险产品的全面评估和降类

美国对药品、医疗器械监管较为严格，注册程序复杂，审批流程过长，进入时间慢，导致成本增加，从而引起了业界和公众的不满[6]。为解决此类问题，在2014年-2015年期间，FDA利用重新分类程序开展了对已上市高风险医疗器械产品安全性和有效性的全面评估工作。FDA综合医疗器械产品的临床研究数据和临床使用的实际情况，对高风险产品进行了上市前和上市后数据要求的必要性评估，依据评估结果对相应产品的管理类别进行调整，通过此次评估，建议降类的有32项，约占15%；175项仍保持现管理类别，其中27项虽然未降低管理类别，但是调整了部分上市前的数据要求，加强了上市后的要求。具体评估结果见表1。此阶段评估虽然对近60项产品给出了降类或者减少上市前数据要求的建议，实际在2014年-2015年仅完成8项调整，由此可见，调整上市后产品的管理类别和监管强度，确实是一项挑战性非常强的工作。

表1 美国高风险产品回顾性评估情况统计表Tab.1 Data on retrospective evaluation of high-risk products in the United States

此段时间集中对高风险医疗器械产品临床使用情况进行回顾性评价，通过风险评估，对部分高风险产品的管理类别进行了调整。此项集中评估活动是由FDA主动发起的对已经上市产品的重新分类。FDA期望在确保医疗器械产品安全有效前提下，尽量减少上市前要求，使得监管既能够保证公众利益，又能够有效降低合规成本。

3 启示和展望

近年来我国为促进医疗器械产业的技术创新，提高产业竞争力，国务院先后发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》和《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，2000年发布执行的《医疗器械监督管理条例》在2014年进行了一次全面修订，2017年5月做了局部修改。随着我国医疗器械分类管理改革的不断推进，2017年8月，我国发布新《医疗器械分类目录》[7]，并成立医疗器械分类技术委员会作为医疗器械分类工作的技术支撑[8-9]。借鉴美国的管理经验，正式引入稳定的专家智库系统，参与医疗器械产品分类工作[10]。

随着科技和社会的发展及对新信息认知的不断深入，人们对同一类医疗器械的认识也是不断发展变化。2017年新发布的分类目录修订过程中，医疗器械分类技术委员会对部分技术成熟产品的安全性和有效性进行论证评估，确定对已经上市的40个小类产品，进行重新分类，降低了其管理类别[11]。借鉴美国重新分类程序，建议对已经上市产品开展较为全面的风险再评价工作。在今后的分类工作中，各级食品药品监督管理部门及相关技术支撑机构根据各自职责，就掌握的医疗器械生产、经营、使用等情况，提出对《医疗器械分类目录》调整的技术意见。收集反馈意见和建议后，国家药品监督管理局统一组织对医疗器械的风险变化情况进行分析、评价，组织医疗器械分类技术委员会进行技术研究后提出对医疗器械管理类别调整的建议和意见，在建立规范程序的基础上，及时对分类目录进行动态调整。长期实现医疗器械分类目录的动态调整，也是落实药品医疗器械审评审批制度改革的重要措施之一。本文通过梳理分析美国医疗器械重新分类工作程序，提出工作建议，以期为我国不断提升医疗器械科学监管水平提供技术支撑。