非布司他研究现状及临床应用进展

谢 榆，郭 峰

(江苏省中医院风湿科，江苏南京210029)

随着社会的进步和生活水平的提高，人们的饮食结构发生了相应的改变，痛风的发病率也逐年增高，在我国部分地区的发病率甚至已经达到了10%[1]。这严重危害了人民群众的健康，也增加了社会医疗的负担。

痛风的发病基础主要是高尿酸血症。因此，如何安全、高效地降低尿酸，是治疗痛风最重要的一环。在众多的降尿酸药物中，2004年研发成功的非布司他使用最为广泛，并已经逐渐替代别嘌醇、苯溴马隆成为临床一线降尿酸药物的首选[2]。

本文中，笔者将就非布司他的药理作用、药代动力学特点、制备工艺及临床应用等方面进行总结，以期为临床医学、药学工作者提供参考。

1 非布司他的药理作用

非布司他的化学名为2-[3-氰基-4(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5噻唑甲酸[3](图1)，是一种抑制剂，可通过抑制尿酸合成，降低血清中尿酸的浓度。

图1 非布司他化学结构式Fig.1 Chemical structure of febuxostat

黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是一种催化尿酸生成的酶，在尿酸的生成中发挥着重要的作用。抑制尿酸生成类的降尿酸型药物大部分是通过抑制XO发挥作用的。非布司他可以有效结合XO中的钼蝶呤活性位点，使其氧化还原态的钼辅因子一直处于孤立状态，进而对XO和底物的集合产生抑制作用[4]。

作为基于分子结构的XO抑制剂，非布司他对还原型和氧化型的XO都有很好的抑制作用。与别嘌醇相比，非布司他对与XO相关的钼蝶呤有联系的分子通道具有很好的亲和性，且结构中含有非嘌呤分子，所以是选择性的XO抑制剂[5]。它不会与嘌呤和嘧啶代谢过程中的酶发生作用，也不会对嘧啶和嘌呤的代谢产生影响[6]，因此与别嘌醇相比，其降尿酸效果更强，且安全性更高。

2 非布司他的药代动力学

非布司他采用口服给药，一般每日1次。其口服吸收率约为84%，吸收程度好，但期间摄入食物或质子泵抑制剂会在一定程度上影响药物的吸收，不过一般并不会影响其降尿酸的效果。因此，非布司他在餐前、餐后均可服用。口服后，其血药浓度可在0.8～1.7 h后升高到最高值。当达到40 mg或以上服用剂量时，药物半衰期为(9.4±4.9) h[7]，该药物剂量在40～120 mg时具有线性药代动力学特征[8]，其药代动力学过程见图2。

非布司他达到稳态时的表观分布容积约为50 L，血浆蛋白结合率为99%。非布司他在剂量为40、80 mg的血药最高浓度(Cmax)分别为(1 873.55±735.94)和(3 899.17±1 577.54)ng/mL[3-5]。中国健康受试者Ⅰ期临床试验研究数据表明：患者以40 mg多次服用非布司他后，达稳态的药代动力学参数与单次服药相近，药物的人体吸收程度和速率无明显变化且之后在体内无蓄积，但仍会存在个体差异。非布司他可通过肝脏代谢被清除，代谢方式是经由细胞色素P450途径和非P450酶氧化2种方式。因此，对轻度或中度肝功能损伤的患者，使用非布司他后，不会对药代动力学特征产生明显的影响，不需对其调整剂量。仅有很少含量的非布司他以原型经尿液排出，一般不会对肾脏造成影响。因此，对轻到中度肾功能不全的患者，也不需调整对其的用药剂量。

图2 非布司他的药代动力学过程Fig.2 Pharmacokinetic process of febuxostat

3 非布司他的制备工艺及研究进展

非布司他有多种合成途径(图3)[9]。第1种是以4-羟基-3-硝基-苯甲醛为原料，在盐酸羟胺和甲酸钠回流条件下，生成4-羟基-3-硝基苯甲腈，然后与硫代乙酰胺生成4-羟基-3-硝基硫代苯甲酰胺，在乙醇回流条件下，加入2-氯乙酰乙酸乙酯成环，得到2-(4-羟基-3-硝基苯)-5-甲基噻唑- 4- 羧酸乙酯，再在碱性条件下与1-溴- 2-甲基丙烷反应，经过氢化、重氮化反应，碱性水解得到目标化合物。第2种是以4-硝基苯甲腈为原料，在加热的二甲基亚砜(DMSO)、KCN反应条件下，加入1-溴-2-甲基丙烷和K2CO3得到1,3-二氰基- 4-异叔丁基氧苯，然后与硫代乙酰胺生成3-氰基-4-异叔丁基氧苯硫代苯甲酰胺，在乙醇回流条件下，加入2 -氯乙酰乙酸乙酯成环，再经过水解得到目标化合物。第3种是以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯在回流条件下进行反应，然后经过甲酰化、烷基化、水解反应得到目标化合物。因为不涉及高压、剧毒等危险操作环节，较适合于工业化生产。所以，目前主要采用第3种方式进行非布司他的药物合成[10]。

图3 非布司他的3种合成路线Fig.3 Three synthetic routes of febuxostat

除了经典的合成途径外，很多研究人员对其合成工艺提出了一定程度上的改良。如江苏同禾药业有限公司[11]采用三乙胺、无水MgCl2、多聚甲醛代替了反应中的多聚磷酸、三氟乙酸、乌洛托品，改进了甲酰化反应步骤，提高了生产效率；药源药物化学(上海)有限公司[12]则用CuCN代替反应中的KCN作为氰化试剂，相比之下，CuCN毒性小，提高了合成的安全性；Teijin公司[13]将Duff反应、醚化反应合二为一，采用一锅法的方式进行反应，提高了产率；重庆莱美药业股份有限公司[14]在甲酰化反应中加入了路易斯酸三氟化硼，降低了反应条件，缩短了反应时间，以避免腐蚀性酸的使用。由此可见，随着非布司他在临床上的广泛应用，减少合成工艺中具有强腐蚀性、剧毒性试剂的使用，简化其反应条件，进一步提高合成收率，已经成为非布司他合成中的热门研究方向。

4 非布司他的临床应用进展

非布司他因其强大的降尿酸效果及较好的安全性，在临床应用中越发的广泛。多篇随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)[15-19]结果显示：非布司他降尿酸效果优于别嘌醇。杨婷等[20]以Meta分析法发现当非布司他的日剂量为40、80和120 mg 时，非布司他治疗组尿酸下降幅度均大于别嘌醇治疗组，且具有统计学差异；当非布司他治疗组尿酸达标率分别为50.7%、69.6%和79.3%时，尿酸降低随剂量增加呈上升趋势，且均高于别嘌醇治疗组，具有统计学差异。但是，基于Becker等[16]以Fact研究和Schumacher等[17]以Apex研究的亚组分析发现：预防期非布司他组的痛风发作率显著高于别嘌醇组，且随着用药剂量的上升而增加。这说明临床使用非布司他期间须给予小剂量秋水仙碱或其他抗炎镇痛药物，以预防转移性痛风的发作。

除了用药的有效性外，临床还非常重视用药的安全性。中国高尿酸人群携带HLA-B5801基因概率为11.51%[21]，远高于欧美及日本。此基因与别嘌醇致死性药疹高度相关，因此限制了别嘌醇在我国的应用。而非布司他目前并无致死性药疹的报道，Bruce[22]研究发现：非布司他治疗组的不良反应发生率虽高于安慰剂组，但低于别嘌醇组。主要的不良反应包括有关节痛、皮疹、腹泻和肝功能损害等，大部分属于轻到中度的不良反应，停药后可恢复，严重不良反应则极为少见。因此，相较于别嘌醇，非布司他安全性更高，因而受到临床医生的青睐。

药理研究发现：非布司他在正常用量下，24 h给予治疗剂量时体内无蓄积。动物研究中，在相当于人体正常用量时，未发现生殖毒性。但当血浆暴露量为正常用量的4倍时，动物肾脏中会存在黄嘌呤结晶沉淀和结石[23]，这说明非布司他不可被超量使用。在合并用药方面，由于非布司他可能会导致硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱血药浓度的升高，所以一般禁止与这3类药物同用，此处需要特别引起临床的注意[24]。

除了传统的安全性评估外，目前临床还特别关注非布司他的心血管风险。2017年11月15日，美国食品药品管理局(FDA)发布了非布司他的心血管风险警告[25]，称非布司他相较于别嘌醇增加与心脏有关的全因死亡风险。虽然FDA公布的临床数据中56.6%的患者中断了治疗，45%的患者失访，属于存在重大偏倚可能[25]。但这仍然提醒在临床应用过程中，需要监测患者心血管疾病的发生，注意心血管风险患者的预防工作，对存在高度心血管风险的患者，用药需要充分权衡利弊。

5 结语

由于中国人群HLA-B5801基因的广泛存在，在非布司他上市以前，临床医生治疗有些高尿酸血症及痛风有时是棘手的。尤其对于肾功能不全患者，促进尿酸排泄药物不能使用，别嘌醇不良反应率高，几乎是“无药可用”。非布司他的上市为我国痛风及高尿酸血症提供了一个新的选择，是痛风治疗史上的一个突破。

笔者期待非布司他的制备工艺能够得到进一步的改善，成品价格也能逐步降低，从而造福于广大患者。同时也期待有更多规范化的临床研究，尤其对于非布司他心血管安全性方面的问题，能够有偏倚率更低的临床研究报道，用以解答临床医生心中的疑虑。