内界膜翻转填塞与内界膜剥除治疗高度近视黄斑裂孔视网膜脱离的Meta分析

黄智华，谭 薇，张 英，崔月玲

作者单位：(563000)中国贵州省遵义市，遵义医科大学第三附属医院 遵义市眼科临床医学中心

0引言

高度近视黄斑裂孔视网膜脱离(macular hole retinal detachment, MHRD)是威胁高度近视患者视力的严重并发症之一[1-2]，目前针对高度近视MHRD的治疗主要是采用玻璃体切除手术(pars plana vitrectomy,PPV)的方法复位视网膜，封闭黄斑裂孔(macular hole，MH)，最大限度地保存或提高患者视力，同时减少视网膜的再次脱离。但是，由于高度近视眼的长眼轴[3-4]、视网膜脉络膜的萎缩[5-6]、后巩膜葡萄肿[7-8]等，使得手术后MH闭合率、原发性视网膜复位率、视网膜脱离复发率、视力提高程度不甚理想。因此，如何提高MH的闭合率、视网膜复位率、提高患者视力成为眼底病医生追求的目标。近来，有眼科医师通过小样本回顾性病例研究发现，PPV联合内界膜(inner limiting membrane，ILM)翻转填塞在治疗高度近视MHRD患者中相对更有益，然而，其他学者发现冲突的结果，ILM翻转填塞在原发性视网膜复位[9-11,15]、最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)改善程度的差异[10]之间无显著的优势。比较ILM翻转填塞与ILM剥除治疗高度近视MHRD疗效的证据在很大程度上缺乏，因此，在本研究中，我们拟通过汇集已发表的研究来进行荟萃分析，比较ILM翻转填塞与ILM剥除在治疗高度近视MHRD中黄斑裂孔闭合率、原发性视网膜复位率、BCVA改善程度疗效的差异。

表1纳入研究的特点

第一作者出版年份国籍病例收集时间性别(男/女)年龄(岁)眼数(翻转填塞/剥除)染料术后填充物术后俯卧位休息Sasaki等[14]2017Japan2009.10～2013.103/12-6/9TA+BBGC3F8/SF65dTakahashi等[9]2017Japan2012.4～2016.23/2968.7±8.216/16TA+BBGC3F8/SF6/SO-Baba等[13]2017Japan2010.1～2015.68/1355～8910/11TA14%C3F85dChen等[10]2016China2013.1～2015.210/3061.25±8.7520/20TA+ICG20%C3F81wkChen等[15]2018China2015.7～2017.310/1763.9±8.113/14TA+ICG20%C3F8/30%SF61wkWakabayashi等[25]2018Japan2006.10～2015.84/4570±9.513/36TA+ICG/BBG20%SF6/14%C3F8/SO-徐昶中等[11]2017中国2014.2～2016.37/2859.83±8.5918/17TA+BBG14%C3F83～4wk沈轶等[12]2017中国2013.1～2014.12--24/23ICG14%C3F8/硅油-

注：TA曲安奈德，BBG靓蓝，ICG吲哚菁绿，C3F8全氟丙烷，SF6六氟化硫，SO硅油。

1资料和方法

1.1资料收集中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方数据库(Wan Fang Database)、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Europe PMC、Nature数据库中检索文献，检索时间均为建库至2018-09。中文检索词包括:高度近视、黄斑裂孔、视网膜脱离、内界膜;英文检索词:high myopia、macular hole、retinal detachment、internal limiting membrane。检索策略根据不同数据库进行调整。同时手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。纳入标准：(1)研究比较高度近视MHRD玻璃体切除术中ILM翻转填塞与ILM剥除的手术效果；(2)纳入患者屈光度数≥-6.00D或眼轴长度≥26mm；(3)眼部B超或OCT及眼底检查确诊为MHRD。排除标准：(1)既往有眼部外伤、眼部手术史；(2)随访时间不足6mo。

1.2方法由两位评价员独立提取符合纳入标准的数据。在第一次提取后，重新检查数据，并通过讨论解决在提取过程中对资料的任何不一致。从每项研究中提取的信息包括第一作者、出版年份、国家、病例收集时间、性别、年龄、眼数、术中使用染料、术后填充物、术后俯卧位时间、术前和术后BCVA、初次手术黄斑裂孔闭合数、原发性视网膜复位数以及≥6mo时改善的BCVA。

评价指标：以术后6mo随访时间为疗效判定点，采用与手术前相同的设备及方法，记录最佳矫正视力、黄斑裂孔闭合情况、原发性视网膜复位情况。黄斑区神经上皮层缺损区消失为黄斑裂孔闭合；黄斑区神经上皮层与色素上皮层间隙消失为视网膜复位。

图1文献检索策略。

文献质量评价：纳入研究的文献质量由两位独立作者使用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)量表进行评估。该量表包括选择(4项)、可比性(2项)、结果的暴露(3项)。通过讨论解决评估中的差异，直到达成共识。所纳入文献均为回顾性分析。质量得分≥6分被认为具有足够的质量。

统计学分析：采用Review 5.3及Stata 15.1软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)作为效应值指标；连续性变量采用加权均数差(WMD)及其95%置信区间(CI)作为效应值指标。使用Pearson卡方检验分析各结果之间的异质性，采用I2对异致性进行定量描述。如果研究之间存在显著的异质性(P<0.05，I2>50%)，则采用随机效应模型进行效应值的合并; 否则，使用固定效应模型进行效应值的合并。P<0.05表示差异具有统计学意义。使用Review 5.3绘制漏斗图、采用Stata 15.1进行Harbord检验及Egger检验，以判断文献的发表偏倚。所有结果均采用逐个剔出文献的方法进行敏感性分析，以便判断合并结果是否稳健可靠。

2结果

2.1检索结果根据检索策略，共检索相关文献583篇，通过阅读摘要、全文，剔除文献575篇，最终纳入8篇文献，共120只高度近视MHRD眼接受PPV+ILM翻转填塞治疗，146只高度近视MHRD眼接受PPV+ILM剥除治疗(图1, 表1)。所有研究结果均符合质量标准(表2)。

2.2手术方法每项研究之间外科手术程序基本相似，即ILM翻转填塞组在用或不用曲安奈德去除玻璃体后皮质，距离黄斑裂孔颞侧1.5PD以上，用或不用ICG、BBG逐渐向黄斑裂孔方向将ILM环形掀起，保留约1.5PD ILM[11-13]翻转填塞MH，使用14%C3F8或20%C3F8或30% SF6或20%SF6或硅油填充。ILM剥除组完全撕除ILM，其余手术步骤同上。指导患者术后保持俯卧位休息5d[13-14]或1wk[10-15]或3～4wk[11]。

表2纳入研究的质量评分

纳入文献出版年份国籍选择1234可比性暴露质量评分(分)Sasaki等[14]2017Japan∗∗∗∗∗∗∗∗∗9Takahashi等[9]2017Japan∗∗∗∗∗∗∗∗∗9Baba等[13]2017Japan∗∗∗∗∗∗∗∗∗9Chen等[10]2016China∗∗∗∗∗∗∗∗∗9Chen等[15]2018China∗∗∗∗∗∗∗∗∗9Wakabayashi等[25]2018Japan∗∗∗∗∗∗∗∗∗9徐昶中等[11]2017中国∗∗∗∗∗∗∗∗∗9沈轶等[12]2017中国∗∗∗∗∗∗∗∗8

注：*表示该文献在NOS量表中的相应分值，满分为9分。

图2ILM翻转填塞组与ILM剥除组黄斑裂孔闭合率的森林图。

2.3术后黄斑裂孔闭合情况在ILM翻转填塞组中，120眼中有109眼黄斑裂孔闭合，而ILM剥除组中，146眼中有63眼黄斑裂孔闭合。Meta分析结果显示ILM翻转填塞与ILM剥除组之间无显著异质性(I2=12%，P=0.33)，采用固定效应模型，两组之间黄斑裂孔的闭合率具有统计学意义(RR=2.05，95%CI1.69～2.49，P<0.00001),见图2，根据漏斗图(图3)及Harbord检验P=0.494，两组之间没有严重的发表偏倚。采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，前后Meta分析的结果无显著差异，表明结果稳健性好，结果可靠(表3)。

2.4术后原发性视网膜复位情况在ILM翻转填塞组中，120眼中有116眼原发性视网膜复位，而ILM剥除组中，146眼中有133眼原发性视网膜复位。Meta分析结果显示ILM翻转填塞与ILM剥除组之间无异质性(I2=0%，P=0.46)，采用固定效应模型，两组之间原发性视网膜复位率无统计学意义(RR=1.04，95%CI0.98～1.12，P=0.21，图4)，根据漏斗图(图5)及Harbord检验P=0.115，两组之间没有严重的发表偏倚。采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，前后Meta分析的结果无显著差异，表明合并结果稳健性好，结果可靠(表4)。

2.5两组患者手术前后BCVA

2.5.1ILM翻转填塞组手术前后BCVA在ILM翻转填塞组中，110眼中在术后6mo时测定BCVA。其中一组数据的BCVA统计未采用均数±标准差，故未纳用[13]。Meta分析结果显示术前及术后BCVA组间无显著异质性(I2=图3ILM翻转填塞组与ILM剥除组黄斑裂孔闭合率的漏斗图。

表3ILM翻转填塞组与ILM剥除组黄斑裂孔闭合率的敏感性分析

纳入文献异质性检验I2P效应量合并RR(95% CI)原始Meta研究120.332.05(1.69～2.49)(删除)Sasaki等[14]2017230.262.08(1.70～2.55)(删除)Takahashi等[9]2017110.351.98(1.63～2.41)(删除)Baba等[13]2017240.252.04(1.68～2.49)(删除)Chen等[10]201620.411.95(1.59～2.39)(删除)Chen等[15]2018220.262.03(1.66～2.49)(删除)Wakabayashi等[25]2018150.312.00(1.62～2.48)(删除)徐昶中等[11]2017260.232.08(1.69～2.56)(删除)沈轶等[12]201700.892.29(1.82～2.89)

28%，P=0.21)，采用固定效应模型，两组之间BCVA差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI0.33～0.55，P<0.00001, 图6), 根据Egger检验P=0.951，两组之间没有严重的发表偏倚。采用逐个剔出文献的方法进行敏感性分析，前后Meta分析的结果无显著差异，表明合并结果稳健性较好，结果可靠(表5)。

图4ILM翻转填塞组与ILM剥除组原发性视网膜复位率的森林图。

图5ILM翻转填塞组与ILM剥除组原发性视网膜复位率的漏斗图。

表4ILM翻转填塞组与ILM剥除组原发性视网膜复位率的敏感性分析

纳入文献异质性检验I2P效应量合并RR(95% CI)原始Meta研究00.461.04(0.98～1.12)(删除)Sasaki等[14]201700.791.02(0.96～1.09)(删除)Takahashi等[9]2017100.351.07(1.00～1.14)(删除)Baba等[13]201750.391.04(0.97～1.11)(删除)Chen等[10]201640.401.05(0.97～1.14)(删除)Chen等[15]201890.361.05(0.98～1.13)(删除)Wakabayashi等[25]201860.381.04(0.97～1.12)(删除)徐昶中等[11]201760.381.05(0.97～1.13)(删除)沈轶等[12]201700.471.03(0.96～1.11)

表5ILM翻转填塞组手术前后BCVA的敏感性分析

纳入文献异质性检验I2P效应量合并MD(95% CI)原始Meta研究280.210.44(0.33～0.55)(删除)Sasaki等[14]2017400.140.44(0.33～0.55)(删除)Takahashi等[9]201700.420.47(0.36～0.59)(删除)Chen 等[10]2016370.160.45(0.33～0.57)(删除)Chen等[15]2018350.170.42(0.31～0.54)(删除)Wakabayashi等[25]2018400.140.44(0.33～0.55)(删除)徐昶中等[11]2017340.180.46(0.34～0.59)(删除)沈轶等[12]201700.690.35(0.22～0.48)

表6ILM剥除组手术前后BCVA的敏感性分析

纳入文献异质性检验I2P效应量合并MD(95% CI)原始Meta研究740.00080.29(0.10～0.48)(删除)Sasaki等[14]2017750.00010.33(0.13～0.53)(删除)Takahashi等[9]2017770.00050.31(0.09～0.53)(删除)Chen等[10]2016720.0030.24(0.04～0.44)(删除)Chen等[15]2018780.00030.29(0.07～0.51)(删除)Wakabayashi等[25]2018690.0070.34(0.13～0.54)(删除)徐昶中等[11]2017770.00060.31(0.08～0.53)(删除)沈轶等[12]2017580.040.23(0.06～0.40)

2.5.2ILM剥除组手术前后BCVA在ILM剥除组中，135眼中在术后6mo时测定BCVA。其中一组数据的BCVA统计未采用均数±标准差，故未纳用[13]。Meta分析结果显示术前及术后BCVA组间有异质性(I2=74%，P=0.0008)，采用随机效应模型，两组之间BCVA有统计学意义(RR=0.29，95%CI0.10～0.48，P=0.003，图7), 根据Egger检验P=0.587，两组之间没有严重的发表偏倚。采用逐个剔出文献的方法进行敏感性分析，前后Meta分析的结果无显著差异，表明合并结果稳健性好，结果可靠(表6)。

2.5.3ILM翻转填塞组与ILM剥除组术后BCVA改善程度在ILM翻转填塞组中70眼，ILM剥除组中96眼，术后6mo时测定BCVA改善程度。其中三组数据的BCVA未采用均数±标准差统计或改善程度未统计，故未纳用[9，12-13]。Meta分析结果显示两组之间BCVA改善程度组间有异质性(I2=67%，P=0.02)，采用随机效应模型，两组之间BCVA改善程度的差异无统计学意义(RR=0.15，95%CI-0.07～0.37，P=0.18，图8), 根据Egger检验P=0.249，两组之间没有严重的发表偏倚。采用逐个剔出文献的方法进行敏感性分析，当剔除Chen等[10]研究时，异质性显著降低(I2=0%，P=0.58)，合并结果提示两组之间BCVA改善程度的差异有统计学意义(RR=0.24，95%CI0.10～0.37，P=0.0008)，表明Chen等[10]研究是导致两组间BCVA改善程度的差异产生异质性的原因，说明两种手术方式对BCVA改善程度差异的影响尚不能确定，需要更多可靠的数据(表7)。

3讨论

本文纳入了8项回顾性研究，共266只高度近视MHRD眼接受PPV+ILM翻转填塞或PPV+ILM剥除治疗。结果表明，与ILM剥除组相比，ILM翻转填塞组具有更高的黄斑裂孔闭合率，但在原发性视网膜复位率中没有明显的优势，两组患者术后6mo的BCVA与术前相比较，均有改善，组间改善程度差异的结果存在异质性，其结论可能不稳定，尚需更多可靠数据证明。这项研究的结果提供了重要的发现，可能有助于手术方式的选择。

图6ILM翻转填塞组手术前后BCVA的森林图。

图7ILM剥除组手术前后BCVA的森林图。

图8ILM翻转填塞组与ILM剥除组之间BCVA改善程度差异的森林图。

表7ILM翻转填塞组与ILM剥除组之间BCVA改善程度差异的敏感性分析

纳入文献异质性检验I2P效应量合并MD(95% CI)原始Meta研究670.020.15(-0.07～0.37)(删除)Sasaki等[14]2017650.040.09(-0.14～0.31)(删除)Chen等[10]201600.580.24(0.10～0.37)(删除)Chen等[15]2018740.0090.12(-0.13～0.38)(删除)Wakabayashi等[25]2018740.0090.13(-0.15～0.42)(删除)徐昶中等[11]2017750.0070.15(-0.13～0.44)

荟萃分析结果显示，ILM翻转填塞组的黄斑裂孔愈合率较高，ILM翻转填塞术的优势在于将松解的ILM翻转覆盖于MH表面，作为细胞迁移和随后的纤维胶原细胞增殖的支架，使来源于倒置ILM和Müller细胞中的胶原成分在MH处增殖迁移，拉动光感受器细胞向裂孔中心移位，促进神经上皮层修复愈合，最终封闭MH[9，16-17]。同时有其他学者证实，ILM翻转填塞对于其他类型黄斑裂孔的愈合也有重要意义[18-19]。结果显示两组之间原发性视网膜复位率未见明显差异，但没有长期随访术后视网膜脱离再次发生情况，可能需要更长期的随访观察。两组术后视力均较术前提高，差异有统计学意义，说明手术治疗有助于患者的视力恢复，但两组之间术后视力改善程度的差异存在异质性，不同手术方式对于视力改善程度优势的结论需要更多可靠的数据提供依据。虽然两种手术方式术后患者的视力均有不同程度的提高，但提高范围有限，其原因可能与高度近视导致的视网膜脉络膜萎缩[20-21]、后巩膜葡萄肿[22-23]以及MH发生的时间、视网膜脱离的时间等有关，即使术后黄斑裂孔及视网膜达到解剖复位，但由于裂孔的瘢痕愈合及视网膜纤维层间结构显示不清[24]，RPE及神经节细胞的损伤[25-26]，故视力提高不明显。同时目前的研究结果只针对视力水平，没有检查视功能的其他指标，如：暗适应、视物变形、视觉电生理、视觉对比敏感度等[27]。

越来越多的研究证据支持ILM翻转填塞对高度近视MHRD手术治疗的疗效，但由于高度近视患者眼底情况的复杂性，如长眼轴、视网膜较薄、后巩膜葡萄肿等情况，均会增加手术的难度，影响患者的预后。

值得注意的是，本项研究所纳入的文献均为回顾性分析，大多数研究是在样本量小、非随机或无双盲的情况下进行的，且每个外科医生的手术操作熟练度、术后管理不一致，这可能都会影响分析结果，但是，在本项分析研究之前已有详细的方案，明确的文献选择方法及数据提取，这有助于减少偏差的可能性。这项研究表明，与PPV+ILM剥除相比，PPV+ILM翻转填塞在治疗高度近视MHRD眼中，其黄斑裂孔闭合方面更有效和更安全，但它在原发性视网膜复位方面没有明显的优势，在视力改善程度差异方面的结论尚不稳定。未来需要更多标准设计的前瞻性随机队列研究，以及大样本和长期随访，以提供更多可靠的证据。