替格瑞洛在急性冠脉综合征患者治疗中的疗效和安全性评价

程秀俊，唐海沁

(安徽医科大学第一附属医院全科医学科，合肥 230022)

目前氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，是治疗急性冠脉综合征(ACS)的主要方案，但氯吡格雷作为一种前体药物，在体内需要经过肝脏代谢酶的激活代谢转变为活性代谢产物[1]，和血小板膜上的P2Y12受体不可逆性结合，从而发挥效应。由于个体因素的差异，不同个体的生物转化效率并不相同，所以约有30%的患者存在药物抵抗[2]，从而无法达到满意的疗效。因此，一种新型抗血小板药物替格瑞洛进入了临床应用。替格瑞洛是一种新型的口服的抗血小板药物，它能够可逆转性阻断血小板P2Y12受体[3]，从而抑制二磷酸腺苷(ADP)信号传导，而ADP在诱发血小板聚集中发挥重要作用，从而发挥抗血小板作用。与氯吡格雷相比，替格瑞洛本身即为活性状态，无需经过肝脏代谢酶的代谢转变，药效作用快速稳定，具有比氯吡格雷更强效的血小板聚集抑制作用。本文旨在收集国内外替格瑞洛对比氯吡格雷治疗ACS的随机、对照试验，分析替格瑞洛相对氯吡格雷的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象：ACS患者；②研究类型：试验组为替格瑞洛，对照组为氯吡格雷的随机对照试验(RCTs)；③干预措施：试验组和对照组均予以相同标准剂量阿司匹林治疗，试验组予以替格瑞洛90 mg，2次/天维持剂量，对照组予以氯吡格雷75 mg，1次/天维持剂量，试验组和对照组的其他可能影响试验结果的治疗如他汀类、肝素等均相同。④结局指标：主要心血管事件(MACE)、出血、呼吸困难。

1.1.2 排除标准 设计不严谨的非随机对照试验，动物试验，纳入患者既往有凝血功能障碍或出血史可能影响结局指标，数据不真实或不详细的文献，不符合纳入标准剂量的试验。

1.2 文献检索方法 使用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆临床对照试验数据库(CCRCT)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方医学数据库。检索收集自建库至2018年7月公开发表的关于替格瑞洛对比氯吡格雷治疗ACS的随机对照试验(RCTs)，中文检索词：“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性冠脉综合征”“疗效”“安全性”“随机对照试验”。英文检索词：“Clopidogrel”“Ticagrelor”“acute coronary syndrome”“RCT”“random controlled trials”。

1.3 文献选择和资料提取 由两名研究者各自独立检索评价文献，首先阅读标题及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，后阅读全文，按照纳入标准决定是否纳入研究。资料提取内容包括文献名称、作者、发表年限、受试者临床特征基线可比性(如年龄、性别、病史等)，具体干预措施(如给药剂量、时间、方法等)，结局指标，研究结果等。

1.4 文献质量评价方法 采用Cochrane Reviewer's Handbook中的RCT质量评价标准对初步筛选出的文献进行评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④失访或退出的报道(包括失访人数和原因)；⑤基线可比性。完全满足以上5条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A级；部分满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足以上质量标准者，发生各种偏倚的可能性为高度，为C级。

1.5 统计学处理 使用RevMAN5.3软件对提取出的文献数据进行统计学分析，首先使用卡方检验对各项研究对异质性进行检验，若P≥0.05时，认为多个同类研究间具有同质性，使用固定效应模型进行分析；当P<0.05，I2≥50%时，采用描述性分析。分类变量采用比值比(OR)作为统计量，并计算其95%可信区间(CI)。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索出中文文献902篇，英文文献1 788篇，阅读标题和摘要后初选出文献45篇，进一步仔细阅读全文后，结合纳入标准和文献质量评价，最终纳入10项RCTs[4-13]。

2.2 纳入研究的一般情况和质量评价 本文纳入的10项RCTs共包含34 416名患者，其中，接受替格瑞洛治疗的试验组共17 243名，接受氯吡格雷治疗的对照组共17 173名。本文纳入的10项RCTs中，有2项研究[12-13]的质量等级为A级，有8项研究[4-11]的质量等级为B级，无质量等级为C级的研究。见表1。

2.3 Meta分析的结果

2.3.1 MACE 本文纳入的10项研究中，共10项研究[4-13]报道了主要心血管事件发生，替格瑞洛组和氯吡格雷组的MACE发生率分别为9.22%和11.29%。异质性检验显示：Heterogeneity:Tau2=0.02;Chi2=17.88,dF=9 (P=0.04);I2=50%，故各项研究具有异质性，故分析使用随机效应模型。Meta分析结果提示相比较氯吡格雷，替格瑞洛可以明显减少MACE事件的发生(OR=0.71，95%CI:0.60～0.83，P<0.01，图1)，差异有统计学意义。

2.3.2 出血事件 在出血并发症方面[4-13]，替格瑞洛组和氯吡格雷组的出血发生率分别为13.43%和12.61%。异质性检验提示两组具有同质性[Heterogeneity:Chi2=6.61,dF=9 (P=0.68);I2=0%]，故分析使用固定效应模型。Meta分析显示替格瑞洛对比氯吡格雷抗血小板治疗中出血风险无明显区别(OR=1.08，95%CI:1.01～1.15，P>0.01，图2)，差异无统计学意义。

表1纳入研究的一般情况和质量评价

注：R：random，随机；Y：报道随机方法；N：未报道随机方法

图1 替格瑞洛和氯吡格雷MACE事件发生率比较

图2 替格瑞洛和氯吡格雷出血事件发生率比较

2.3.3 呼吸困难事件 在呼吸困难并发症方面[4-8,10-12]，替格瑞洛组和氯吡格雷组的呼吸困难发生率分别为7.79%和4.45%。异质性检验提示两组具有同质性[Heterogeneity:Chi2=7.01,dF=7 (P=0.43);I2=0%]，故分析使用固定效应模型。Meta分析提示相比较氯吡格雷，使用替格瑞洛的患者的呼吸困难发生率明显增高(OR=1.86，95%CI:1.70～2.04，P<0.001，图3)，差异有统计学意义。

3 讨论

本研究分析评价了共34 416例ACS患者使用替格瑞洛或氯吡格雷双联抗血小板治疗后的疗效和安全性，发现替格瑞洛组患者MACE发生率明显降低，出血风险无明显差异，但存在较高的呼吸困难发生率。

图3替格瑞洛和氯吡格雷呼吸困难事件发生率比较

本文纳入的10项随机对照研究中，依据Cochrane Reviewer's Handbook中的RCT质量评价标准，有2项质量评价为A级，其余8项为B级。其中10项研究均记录了MACE事件发生，MATE分析结果也证实，替格瑞洛组患者MACE发生率较氯吡格雷组低，这与替格瑞洛本身就是活性状态药物有关，无需体内生物转化过程，故疗效更迅速、确切。本文纳入的10项研究均记录了出血事件的发生，经过meta分析显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组出血风险无明显差异，但PLATO研究显示替格瑞洛对比氯吡格雷可减少出血风险，这可能与替格瑞洛为可逆性阻断血小板P2Y12受体[14]有关。纳入的8项研究记录了呼吸困难事件的发生，替格瑞洛组呼吸困难发生较多，其原因可能与替格瑞洛的结构是一种三磷酸腺苷类似物有关，故会有支气管刺激作用，从而导致呼吸困难的发生，但呼吸困难症状大多可耐受。

氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗是目前ACS治疗方案中的基石，而替格瑞洛比较氯吡格雷起效更迅速，维持剂量治疗期间血小板抑制作用显著，最后一次用药后药物疗效衰减明显，同时，PLATO研究证实替格瑞洛可以显著降低ACS患者心血管死亡和总病死率的口服抗血小板药物，同时显著降低心血管事件风险，而不增加严重出血[3]。另外，由于替格瑞洛起效迅速，故对于行PCI短时间内需获得确切抗血小板疗效的ACS患者尤为适用。而具有呼吸系统病史如哮喘的患者需谨慎使用替格瑞洛。

本研究存在的局限性：纳入的10项研究中虽有8项为国内研究，但样本量均较小，且存在随即方法、盲法、分配隐藏未具体阐述的情况，故对国内患者的治疗指导具有一定局限性，仍需未来更多的高质量、大样本的国内随机对照研究结果进一步验证。