调强放疗联合EGFR靶向抑制剂治疗老年食道癌的疗效观察

李冰馨，田智峰，杜德希

（丽水市中心医院，浙江 丽水 323000）

多数食道癌患者就诊时即为局部晚期，我国食道癌的发病率和死亡率分别居世界第5位和第4位[1]。目前同步放化疗是局部晚期食道癌的标准治疗，但老年食道癌患者多数基础体质较差，存在营养不良、合并严重心、脑、肺等内科疾病，对同步放化疗耐受性差，影响疗效。我国食道癌病理类型以鳞状细胞癌为主，既往研究表明，食通鳞癌中约80%存在EGFR高表达。EGFR是一种表皮生长因子酪氨酸激酶受体，为新兴的癌症治疗靶点，EGFR靶向抑制剂对非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效好且安全[2]。本研究观察调强放疗联合EGFR靶向抑制剂（埃克替尼/厄洛替尼）对老年食道癌的疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2009年6月-2016年9月收治的Ⅱ-Ⅲ期老年食道癌患者74例。纳入标准：（1）年龄＞65 岁；（2）胃镜活检组织经病理学检查证实为食道鳞状上皮癌，参照第8版国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合委员会（AJCC）食道癌TNM分期，分为Ⅱ-Ⅲ期，且组织学或血液学检测明确EGFR基因阳性；（3）Karnofsky评分[3]≥70分，能进食流质及口服药物；（4）无手术指征且不能耐受同步放化疗；（5）预期生存时间＞3个月，无调强放射治疗禁忌证。排除标准：（1）对EGFR靶向抑制剂过敏；（2）合并其他恶性肿瘤或心血管等其他基础疾病；（3）无法配合完成治疗者。根据治疗方案分成联合EGFR组36例，单纯放疗组38例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 调强放射治疗 两组均采用调强放射技术，6MV直线加速器常规分割。定位：入组患者热塑体模固定，CT定位增强扫描，层厚5mm。扫描范围：上水平为环甲膜，下界为脊柱L1下缘水平线。纵隔淋巴结阳性标准：最短径大于1cm，或虽然最短径不足1cm，但同一部位肿大淋巴结多于3个，或肿大淋巴结伴有坏死。肿瘤靶区（GTV）：食管肿块及纵隔淋巴结受累区域。临床靶区（CTV）：食管病变上下各外放3～5cm，可能受侵区域或纵隔淋巴引流区，其中上段食道癌包括锁骨上/下区，食管旁，2、4、5、7区淋巴引流区；中段食道癌包括食管旁，2、4、5、7区淋巴引流区；下段食道癌包括食管旁，4、5、7区及胃左、贲门周围、腹腔干旁的淋巴引流区。计划靶区（PTV）：CTV+0.5cm。正常组织限量：双肺V5 ≤65%、V20 ≤30%、MLD ≤20Gy、Spinal cord Max≤50Gy，HeartV30≤40%。放疗计划采用 Pinnacle计划系统执行。给予IMRT计划制定，原发病灶及纵隔淋巴结引流区照射，剂量按常规分割剂量予95%PTV 56-60Gy，正常组织限量同上述。放疗期间每周复查血常规、血生化，每接受20Gy即复查食道造影，接受40Gy复查食道增强CT，及时评估及处理并发症。

表1 两组一般资料比较

1.2.2 靶向治疗 联合EGFR组在接受放疗的第1天开始口服EGFR靶向抑制剂，包括埃克替尼及厄洛替尼。埃克替尼为125mg，3次/d；厄洛替尼为150mg，1次/d。服用至病情进展或出现不能耐受的不良反应即停药。

1.3 评价标准 （1）近期疗效：放射治疗结束后1个月复查食道增强CT进行近期疗效评估。根据RECIST 1.1 评价标准[4]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。有效率（ORR）为CR与PR总和。（2）自治疗开始，观察并记录患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。（3）不良反应：治疗期间，根据患者吞咽、皮肤、血常规及生化检查、胸部CT观察评估患者放射性食管炎、皮疹、骨髓抑制、肝功能异常及放射性肺损伤等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理 数据采用Graphpad prism 7.0统计软件进行分析。计量数据以（±s）表达，采用t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；生存率分析采用Kaplan-Meier曲线法计算并行Log-rank检验。

2 结果

2.1 近期疗效 入组患者均进行疗效评估，联合EGFR组ORR高于单纯放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表 2。

表2 两组近期疗效比较[n（%）]

2.2 不良反应 联合EGFR组较单纯放疗组皮疹发生率增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余不良反应两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 两组不良反应发生情况[n（%）]

2.3 生存分析 末次随访时间2018年9月，随访至36个月（死亡病例截至死亡时间），联合EGFR组和单纯放疗组中位生存时间分别为35个月、17个月，联合EGFR组第1年、第2年OS与单纯放疗组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组PFS比较联合EGFR组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表 4、图 1-2。

表4 两组生存分析（%）

图1 两组1年、2年总生存期

图2 两组1年、2年无进展生存期

3 讨论

有研究表明，约80%的食管鳞癌中存在EGFR基因过度表达[5]。厄洛替尼及埃克替尼均属于以EGFR为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI），通过阻断下游信号传导通路从而抑制肿瘤细胞的增殖及生长。目前NCCN指南已经推荐厄洛替尼为存在EGFR突变的晚期NSCLC的一线用药，以及化疗失败的晚期NSCLC的二、三线用药，并能在头颈部鳞状恶性肿瘤中延长生存时间[6]。有关食道癌采用厄洛替尼联合放疗或放化疗的研究初步表明了其安全性及有效性[7]。北京中科院肿瘤医院一项Ⅱ期研究中[8]，对不能耐受同步放化疗的老年食道癌患者采用厄洛替尼同步调强放射治疗，近期疗效CR、PR分别为11.1%和61.1%，中位随访时间17.2个月，两年OS、PFS分别为44.4%、38.9%，肯定其疗效及安全性。也有研究表明[9]，在老年食道癌患者中，厄洛替尼联合放疗对比单纯放疗总反应率无明显差异，但放疗联合厄洛替尼可明显降低患者毒性反应，增加患者治疗耐受度。埃克替尼是我国自主研制的特异性EGFR-TKI药物，其化学结构、分子作用机制、治疗效果等与厄洛替尼类似。Huang等[10]从281例一线治疗失败的晚期食道癌患者中筛选出54例EGFR高表达患者，予埃克替尼治疗后ORR为16.7%，DCR为46.3%，且不良反应未见明显增加。

体外实验已证实[11]，厄洛替尼可抑制EGFR受体下游信号通路中Akt和Erkl/2的活化及磷酸化进而增加周期蛋白p27表达，通过提高肿瘤细胞的G2期阻滞及细胞凋亡，从而增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。朱勇等[12]的研究中，厄洛替尼可降低食道癌患者COX-2和VEGF的表达，而COX-2和VEGF表达水平与肿瘤患者放疗敏感性呈负相关，故厄洛替尼提高了食道癌放射敏感性。EGFR抑制剂还有可能通过降低Bcl-2蛋白的表达来增加细胞凋亡，发挥放射增敏效应。

本结果中，联合EGFR组近期有效率明显优于单纯放疗组（72.22%vs 47.36%，P＜0.05）。虽然在 2年总生存率未见明显获益，但2年无进展生存率高于单纯放疗组（39.47%vs19.07%，P＜0.05），在一定程度上体现了联合EGFR靶向抑制剂患者晚期生存质量的提高。在安全性方面，本研究中调强联合EGFR组仅皮疹发生率高于对照组（P＜0.05），出现皮疹后经对症治疗缓解，可耐受后续治疗。此外食管炎、骨髓抑制、肝功能异常、肺损伤等不良反应发生率未增加。在Safra等[13]的研究中，食道癌患者中EGFR抑制剂联合放化疗治疗，不良反应仅增加皮肤毒性，并未明显增加肺、骨髓和食管炎毒性，与本研究结果基本一致。

综上所述，通过对调强放疗联合EGFR靶向抑制剂治疗老年食道癌疗效的相关研究，表明对于＞65岁不能耐受同步放化疗的老年食道癌患者，相对于单纯放疗，放疗联合EGFR） 靶向抑制剂治疗疗效较好，且毒副反应可耐受，提高了老年患者的生存质量，为老年食道癌患者临床治疗提供参考。