睡眠时长对心房颤动患者射频消融术后复发的影响

张 帅 王 璐 常三帅 夏时俊 李松南 刘 念 蒋晨曦 桑才华 汤日波 龙德勇 喻荣辉 白 融 杜 昕 董建增 马长生

心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常，其患病率随年龄增长而增加，可显著增加患者缺血性脑卒中[1]、痴呆[2]、心力衰竭[3]的发病率及全因死亡率[3]。目前经导管射频消融术是抗心律失常药物（artiarrhythmic drugs，AADs）治疗无效或不能耐受的症状性心房颤动患者的首要治疗手段[4]，但其主要局限性在于一定比例的患者术后存在心律失常的反复[5]。既往研究显示高血压[6]、睡眠呼吸暂停低通气综合征[7]等危险因素与心房颤动射频消融术后复发相关，且在临床工作中受到广泛重视并积极采取预防措施。

随着社会的经济发展及人口老龄化程度的持续加深，人群中失眠症、睡眠时长（sleep duration，SD）异常等睡眠障碍问题的发生率日渐增多[8-9]。大量研究表明睡眠时长异常与高血压[10]、心肌梗死[11]、脑卒中[12]等心脑血管疾病发生及不良预后相关。近期有研究显示睡眠时长异常还是新发心房颤动的独立危险因素[13-14]，然而睡眠时长对心房颤动患者射频消融术后复发的影响尚未可知。本研究将探讨心房颤动患者睡眠时长与其射频消融术后复发之间的关系，旨在寻找可改变的危险因素，对于提高心房颤动射频消融术的成功率，改善患者生活质量、减轻患者的经济负担有重要的临床意义。

资料与方法

1.研究对象 入选2017年2月至2017年10月，在北京安贞医院首次接受导管射频消融治疗的432例心房颤动患者。纳入标准：首次接受射频消融术、两种以上抗心律失常药物治疗无效或者不能耐受药物治疗并主观要求手术治疗的心房颤动患者。排除标准如下：①合并风湿性心脏病患者；②合并先天性心脏病患者；③合并严重心功能不全患者（NYHA分级IV级、LVEF＜45%）；④EHRA症状分级为IV级的心房颤动患者；⑤甲状腺功能异常患者；⑥合并肿瘤患者（预期寿命＜1年）；⑦经食管心脏超声发现左心房重度自发显影及血栓患者。患者病史、体格检查、实验室检查、辅助检查如心电图、胸X线片、超声心动图和经食管超声心动图的详细资料均被详细记录并用于术后随访分析。该研究通过安贞医院伦理委员会的批准，并签署知情同意书。

2.采集患者基线资料 年龄、性别、BMI、心房颤动类型、EHRA症状分级、吸烟、饮酒、左房内径、LVESD、LVEF、疾病史（高血压病、冠心病、糖尿病、心力衰竭、呼吸系统疾病等）、用药史（β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物、抗心律失常药物）等。

3.术前准备 所有患者术前签署电生理检查及射频消融知情同意书，并停用抗心律失常药物至少5个半衰期（胺碘酮停用至少3个月）。术前已使用新型口服抗凝药或华法林且持国际标准化比值（INR）在2.0～3.0的患者无需在围术期停用，所有患者均于术前行经食管超声检查排除心房血栓。

4.经导管射频消融手术过程 本中心进行单导管心房颤动射频消融的具体方法已有详细报道[15]。简述如下：局部麻醉下经右股静脉行房间隔穿刺，并行左心房及肺静脉的选择性造影。然后在心脏三维电解剖标测系统（CARTO，Biosense-Webster）指导下行左心房重建及消融治疗。对于阵发性心房颤动患者，行双侧环肺静脉消融并以实现肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）为终点；若患者合并有典型心房扑动者则同时行三尖瓣环峡部线性消融。对于持续性心房颤动患者，行环肺静脉、左心房顶部线、二尖瓣环峡部线、三尖瓣环峡部线消融。若消融后未能转复窦性心律，则行体外直流电复律后，在窦性心律或起搏下验证PVI和线性双向传导阻滞。

5.术后处理与随访 如无禁忌，术后患者常规应用一种AADs（胺碘酮、普罗帕酮或索他洛尔）2～3个月。所有患者术后华法林或者新型口服抗凝药抗凝治疗至少3个月。随访内容：患者过去1个月的睡眠时长，患者症状，各项检查结果：每周标准12导联ECG检查，每月24 h动态心电图检查及以后每6个月进行的24 h动态心电图检查。采用电话或门诊随访，补充随访方式包括：患者可通过微信及邮件向我们发送患者情况，心内科医师进行微信回复及邮件回复，患者可在任意工作时间包括节假日白天联系我们并得到回复。若患者出现心悸症状，怀疑其心房颤动复发时建议其及时行标准12导联心电图检查或24 h动态心电图检查并电话汇报结果或门诊就诊。射频消融术后心房颤动复发定义：术后3个月后出现的症状性复发或心电图记录到的＞30 s无症状性心房颤动、心房扑动或房速等房性快速心律失常。

6.睡眠时长评估 睡眠时长由以下问题进行评估-在过去的1个月里，您平均每天晚上有几个小时的睡眠？得到的回答是可能是“≤5h”，“6h”，“7h”，“8h”和“≥9h”。根据射频消融术后第6月患者自我报告的睡眠时长，将427例患者分为睡眠时长不足组（SD≤6 h，84例）、睡眠时长正常组（6＜SD＜8 h，248例）、睡眠时长过多组（SD≥8h，95例）。

7.统计学方法 所有数据采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验或非参数Mann-Whitney检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用秩和检验。变量之间的相关性采用Spearman秩相关系数检验。采用Cox回归分析评估各种因素与终点事件相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.随访结果及基线资料比较 本研究于射频消融术前纳入432例心房颤动患者，截止至术后第6个月，出现4例患者失访，1例患者死亡，共有427例患者随访成功并纳入统计分析。其中，睡眠时长不足组患者84例，睡眠时长正常组患者248例，睡眠时长过多组患者95例。三组患者在年龄、性别、冠心病、CHA2DS2-VASc积分等方面，差异有统计学意义（P＜0.05），其余基线资料差异无统计学意义（表1）。睡眠时长不足组患者的年龄显著大于睡眠时长正常组及过多组患者。

2.射频消融术后窦性心律维持率比较 随访至术后第6个月时，330例患者维持窦性心律，97例患者出现心房颤动复发。睡眠时长正常组患者的窦性心律维持率明显高于睡眠时长不足组及睡眠时长过多组患者，分别为：85.9%、60.7%、69.5%，差异有统计学意义（P＜0.001，表2）。

表1 基于射频消融术后第6月患者睡眠时长分组的基线资料比较[±s，n（%）]

表1 基于射频消融术后第6月患者睡眠时长分组的基线资料比较[±s，n（%）]

注：近期吸烟：近3个月内有吸烟史；近期饮酒：近3个月内有饮酒史；1 mmHg=0.133 kPa

项目 全部患者（n=427）SD≤6 h（n=84）6＜SD＜8 h（n=248）SD≥8 h（n=95） P值年龄/岁 59.05±9.88 62.19±9.05 59.67±9.35 54.68±10.56 ＜0.001男性 279（65.3） 40（47.6） 164（66.1） 75（78.9） ＜0.001心房颤动类型 0.064阵发性 249（58.3） 56（66.7） 146（58.9） 47（49.5）持续性 178（41.7） 28（33.3） 102（41.1） 48（50.5）EHRA症状分级0.790 EHRA I级 137（32.1） 32（38.1） 76（30.6） 29（30.5）EHRA II级 258（60.4） 42（50.0） 153（61.7） 63（66.3）EHRA III级 32（7.5） 10（11.9） 19（7.7） 3（3.2）高血压 208（48.7） 45（53.6） 122（49.2） 41（43.2） 0.371冠心病 38（8.9） 13（15.5） 22（8.9） 3（3.2） 0.015糖尿病 65（15.2） 13（15.5） 40（16.1） 12（12.6） 0.722高脂血症 45（10.5） 12（14.3） 25（10.1） 8（8.4） 0.417脑卒中 30（7.0） 8（9.5） 14（5.6） 8（8.4） 0.406近期吸烟 65（15.2） 5（6.0） 33（13.3） 27（28.4） ＜0.001近期饮酒 59（13.8） 1（1.2） 32（12.9） 26（27.4） ＜0.001收缩压/mmHg 125.50±15.67 127.00±14.97 126.44±15.70 121.69±15.73 0.026舒张压/mmHg 78.24±10.57 78.50±10.79 77.94±10.78 78.77±9.90 0.786 BMI/（kg/m2） 25.91±3.17 25.81±3.18 25.89±3.29 26.06±2.87 0.879 CHA2DS2-VASc评分 1.50±1.29 1.96±1.21 1.51±1.35 1.07±1.05 ＜0.001超声心动图指标左心房内径/mm 39.39±4.79 39.43±5.04 39.35±4.56 39.49±5.20 0.968室间隔厚度/mm 10.09±1.57 10.13±1.57 10.07±1.62 10.10±1.43 0.949 LVEDD/mm 47.80±4.15 47.04±3.52 47.76±4.03 48.61±4.84 0.040左心室后壁厚度/mm 9.52±1.04 9.48±0.96 9.49±1.07 9.64±1.01 0.426 LVEF/% 62.81±6.45 63.77±5.43 62.76±6.27 62.07±7.61 0.211实验室检查血肌酐（μmol/L） 69.70±17.03 67.87±16.42 70.91±18.05 68.14±14.50 0.223 TG/（mmol/L） 1.44±0.97 1.52±1.08 1.44±0.97 1.37±0.86 0.592 TC（mmol/L） 4.55±0.98 4.40±0.95 4.59±0.97 4.57±1.03 0.291 LHL-C（mmol/L） 2.72±0.83 2.56±0.80 2.76±0.84 2.75±0.84 0.169

表2 消融术后第6月各组患者随访结果及复发率比较[n（%）]

3.单因素及多因素Cox回归分析 在单因素回归分析中，与心房颤动患者射频消融术后复发的相关因素有：心房颤动类型、糖尿病病史、BMI、睡眠时长不足（SD≤6 h）及过多（SD≥8 h）、左心房内径（表3）。在校正心房颤动类型、糖尿病、BMI、睡眠时长不足（SD≤6 h）或过多（SD≥8 h）、左心房内径等变量的COX多因素回归模型中，只有左心房内径（HR=1.060，95%CI：1.004～1.118）、睡眠时长不足（SD≤6 h）（HR=2.643，95%CI：1.540～4.535）及过多（SD≥8 h）（HR=1.920，95%CI：1.120～3.290）是射频消融术后心房颤动复发的危险因素（P＜0.05，表3）。

讨 论

本研究发现，相较于睡眠时长正常（6＜SD＜8 h）的心房颤动患者，睡眠时长不足（SD≤6 h）或过多（SD≥8 h）的心房颤动患者射频消融术后复发风险更高，多种心血管疾病危险因素校正后的回归分析提示睡眠时长异常是心房颤动患者射频消融术后复发的危险因素。

随着社会的高速发展，人们工作、生活等方面的压力日益增加，睡眠障碍问题凸显[8]，主要表现为：失眠症、睡眠时长异常、睡眠相关呼吸障碍等。既往研究主要集中于睡眠相关呼吸障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心房颤动的关系[7]，而其他睡眠障碍与心房颤动关系的研究少见。近期一项队列研究发现睡眠时长过多的男性医生新发心房颤动的风险较高[13]，而一项横断面研究也显示睡眠时长过多是新发心房颤动的危险因素[14]。本研究结果提示，心房颤动患者接受射频消融术治疗后的睡眠时长异常与患者术后心房颤动复发高度相关，但其机制尚不明确。

表3 射频消融术后心房颤动复发的单因素及多因素Cox回归分析

一方面，睡眠时长异常与心房颤动的许多致病因素、危险因素紧密相关。观察性研究显示伴有睡眠时长不足的失眠症与冠心病、急性冠状动脉综合征及心力衰竭的发生风险增加有关[16]。而且，有研究报道单纯睡眠时长异常与其它心血管疾病的发生也密切相关：睡眠时长不足与儿童肥胖、成人肥胖以及高血压的发生均显著相关[17，18]；睡眠时长过多与TC及LDL-C升高密切相关[19]；睡眠时长异常还与2型糖尿病的发生呈“U”型曲线关系[20]；而这些疾病均是心房颤动发生、发展的重要危险因素。此外，睡眠时长异常与心房颤动存在许多共性危险因素[21]，如：高龄是心房颤动最常见且不可避免的危险因素，本研究也显示随着年龄增长，患者的睡眠时长逐渐减少（表1）；性别，本研究发现女性心房颤动患者较男性心房颤动患者的睡眠时长更短，这可能与女性失眠发生率更高、更年期自身内分泌代谢紊乱等因素有关[22]，而女性性别不仅是心房颤动的危险因素，也是心房颤动患者不良预后的危险因素之一[1]。

另一方面，通过对心房颤动复发机制进行分析显示，睡眠时长不足提示患者可能存在失眠或者发生睡眠夺获，而早有研究表明与非失眠人群相比，失眠人群更易发生心房颤动[23]，其与失眠导致机体自主神经失调和炎症的作用有关；亦有研究显示睡眠夺获可能导致P波和QT间期离散度增加，同时使心房电机械延迟，进而促进心房颤动的发生及复发[24]。此外，我们还发现睡眠时长过多也与心房颤动复发存在一定正相关。既往研究提示睡眠时长过多可能反映了患者较差的社会经济状况，具有更高的抑郁倾向，较低的体力活动水平或处在健康衰退期[25-26]。同时，睡眠时长过多也反映了副交感神经活动相对活跃，而迷走神经（副交感神经）过度活跃已被证实与心房颤动的发生和维持有关[27]。然而，目前的研究只是发现了两者之间的相关性，其内在机制仍需要进一步的探究。即便如此，睡眠时长异常作为一种可以被患者容易认知出的异常状况，在一定程度上反映了患者的健康状态，这或许可以指导我们的临床治疗，通过对其进行干预，使患者获得更佳的临床预后。

本研究尚存在以下不足：①睡眠时长是由患者主观报告来评价，未能对患者进行多导睡眠监测，无法评估患者的睡眠质量及失眠等睡眠问题，未能充分揭示睡眠障碍等问题与心房颤动复发的关系，缺乏一定客观性；且患者的睡眠时长可能存在个体变化，单次睡眠时长评估无法看出其对疾病的持续影响。②既往研究显示阻塞性低通气睡眠呼吸暂停综合征是心房颤动射频消融复发的危险因素[28-29]，本研究未能对入选患者进行睡眠呼吸监测，无法分析合并睡眠呼吸暂停对心房颤动射频消融术后复发的影响；③随访患者有无心房颤动复发基于患者症状、12导联心电图、24 h动态心电图评估，缺少更长的心电监测（至少4～7 d心电图动态心电图），这有可能导致低估心房颤动的复发率，但考虑到更长时间的心电监测目前在临床实践中的应用情况，就目前状况来说，本研究的随访质量及结果可信度是比较高的。

本研究首次评估睡眠时长对心房颤动患者射频消融术后复发的影响，结果显示睡眠时长异常（不足或过多）是心房颤动患者射频消融术后复发的独立危险因素。这提示我们在临床工作中应当重视心房颤动患者的睡眠状况，并尝试改善患者的睡眠质量进而改善患者的临床预后。