沙库巴曲缬沙坦和盐酸贝那普利片对心力衰竭患者心室重塑、炎症因子的影响

张相杰 黄文平 许有凡

广东省东莞市厚街医院1心血管内科，2 特诊社康中心（广东东莞514400）

心力衰竭是心脏在正常生理状态下收缩或舒张时出现障碍，从而使静脉回心血量无法充分地从心脏排出，导致血液淤积，动脉血液灌注不足，最终造成心脏出现循环障碍［1］。研究表明，绝大多数的心血管疾病都会最终发展成为心力衰竭，而随着人口老龄化越来越严重，心力衰竭在全球范围内的发病率和死亡率逐渐升高，已经严重威胁广大老年人的生命健康［2］。盐酸贝那普利片（洛汀新）是一种广泛应用于治疗心力衰竭和高血压的药物，可以在肝内发生水解，然后竞争性地抑制血管紧张素转化酶的生成，进而抑制血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ，降低血管阻力，减少醛固酮的分泌，增加血浆肾素的活性，从而降低患者的血压［3⁃4］，能够有效改善患者心肌代谢功能，促进心肌功能的恢复；还可以通过降低周围血管阻力和心脏后负荷，并且降低肺毛细血管血压，降低心脏前负荷，从而改善心排血量，使得患者运动耐受量和时间延长，最终发挥治疗作用和维护病情稳定［4-5］。而沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥，ARNI）是一种新型的双效抑制剂，即血管紧张素受体⁃脑啡肽酶抑制剂，主要是由缬沙坦和沙库巴曲按照1∶1的比例，以钠盐复合物的形式结合而成［6］，食物对诺欣妥在人体内的暴露量并没有明显影响，所以餐前饭后均可服用，口服生物利用度较高，可以很快被吸收［7］，具有脑啡肽酶和血管紧张素受体双效抑制剂的作用。经过多项临床试验后，在美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的《2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新》［8］上，已经把沙库巴曲缬沙坦推荐为治疗心力衰竭的Ⅰ类药物，并建议心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的射血分数降低的患者，若血压水平能耐受目标剂量，使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）者应更换成ARNI，或者起始治疗就应使用ARNI，可以获得更好的预后。ARNI 可用于高血压和心力衰竭的临床治疗，2017年7月，诺欣妥获得了国家食品药品监督管理总局的批准上市，是一种治疗心力衰竭的创新药物［9⁃11］。另外，大量临床研究表明，在心力衰竭的心室重塑过程中，炎症因子可能发挥着重要的调节作用［9，12］。因此，本文主要研究诺欣妥和洛汀新对心力衰竭患者心室重塑过程中白细胞介素⁃33（IL⁃33）、肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）以及细胞黏附分子⁃1（ICAM⁃1）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年1-12月接受诊治的80 例心力衰竭患者，按照随机数字法分为对照组和观察组两组，每组40 例患者，其中病因为原发性高血压的患者有34 例，冠心病的患者有32 例，高血压合并冠心病的患者有10 例，扩张型心肌病的患者有4 例。对照组患者年龄40～68 岁，试验组患者年龄39～67 岁，并且按照美国心脏协会（AHA）心功能分级标准：对照组的患者中：Ⅱ级有14例，Ⅲ级有18例，Ⅳ级有8例；而观察组的患者中：Ⅱ级有13 例，Ⅲ级有18 例，Ⅳ级有9 例，两组患者心功能分级的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者性别比、BMI 等一般资料见表1，经统计学分析发现，两组患者一般资料的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups（n=40） ±s

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups（n=40） ±s

组别对照组试验组性别（男/女，例）22/18 21/19年龄（岁）59.1±6.9 58.7±7.1 BMI（kg/m2）28.3±4.8 28.2±5.1心功能分级（Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）14/18/8 13/18/9

1.2 病例选择 （1）入选条件：①诊断有心力衰竭的患者；②没有ACEI 或ARB 药物服用史的患者；③无肿瘤或自身免疫性疾病的患者；④签署了知情同意书的患者。所有入选患者的诊断均按照2007年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会《慢性心力衰竭诊断治疗指南》［13］。（2）排除条件：①对本次研究药物具有严重禁忌的患者；②具有肝肾等重要器官严重疾病和脏器功能衰竭的患者；③患有精神类疾病或神经病等无法完成配合的患者；④合并各种病原体感染的患者；⑤合并不稳定型心绞痛、脑卒中的患者；⑥合并糖尿病、肿瘤、血液系统疾病或自身免疫性疾病的患者；⑦严重的其他系统慢性疾病的患者；⑧正在使用抗炎或者免疫抑制剂的患者；⑨随访期间脱落者或者自行替换治疗药物的患者。

1.3 方法 所有入选患者在住院1 周内进行超声心动图检查，采用美国GEVivid7 型彩色超声诊断仪，探头频率为2.5～3.5 MHz，将探头置于心尖搏动最强点，显示出标准的心尖四腔切面图，以心电图触发确定心室舒张和收缩末期，测定左心室收缩末期容积（LVESV）和左心室舒张末期容积（LVEDV），测定左室射血分数（LVEF）；同时测定舒张期室间隔厚度（IVST）和舒张期左室后壁厚度（LVPWT），测定左室质量指数（LVMI）。

所有患者根据病情给予利尿药、硝酸脂类药物等药物进行一般治疗，对照组患者在一般治疗方案基础上口服盐酸贝依普那利（洛汀新）10 mg/d，而试验组患者在一般治疗方案基础上口服沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）50 mg/d，所有治疗持续10 周。治疗前后抽取患者的血液，通过酶联免疫吸附分析法（ELISA）检测血清中IL⁃33（华美⁃人白介素33 ELISA 试剂盒）、TNF⁃α（华美⁃人肿瘤坏死因子α ELISA 试剂盒）以及ICAM⁃1（华美⁃人细胞间黏附分子⁃1 ELISA 试剂盒）的表达水平，评价治疗效果。

1.4 统计学方法 所有数据资料都采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，两组计量资料以均数±标准差来显示，采用student⁃T 检验，计数资料采用χ2检验，其中P＜0.05 表示统计学中具有显著性差异。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心功能的比较 治疗前，两组患者LVESV、LVEDV 和LVEF 比较差异无统计学意义（P＞0.05），但是在常规治疗基础上分别加入洛汀新和诺欣妥的治疗后，与治疗前相比，两组患者的LVESV 和LVEDV 都发生显著降低（P＜0.05），而LVEF 则明显上升，其组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。而与对照组相比，治疗后患者的LVESV、LVEDV 降低的程度更加明显，LVEF 显著升高，并且组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者心功能的比较Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups（n=40） ±s

表2 两组患者心功能的比较Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups（n=40） ±s

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05

组别对照组观察组治疗前治疗后治疗前治疗后LVESV（mL）190.4±3.6 182.6±5.1*192.5±4.2 173.7±6.4*#LVEDV（mL）232.4±8.2 203.8±6.9*231.5±7.3 214.2±6.5*#LVEF（%）37.8±2.9 41.9±3.1*37.2±3.4 48.3±2.7*#

2.2 两组患者治疗前后心室重塑指标的比较 治疗前，两组患者IVST、LVPWT 和LVMI 的比较差异没有统计学意义（P＞0.05），但是经过洛汀新和诺欣妥治疗后，与治疗前相比，两组患者治疗后IVST和LVPWT 都发生了明显减小（P＜0.05），而LVMI则显著升高（P＜0.05）。与对照组相比，治疗后的患者的IVST、LVPWT 降低更加显著，LVMI 升高也更加明显，且组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者心室重塑指标的比较Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups（n=40） ±s

表3 两组患者心室重塑指标的比较Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups（n=40） ±s

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05

组别对照组试验组治疗前治疗后治疗前治疗后IVST（mm）10.6±1.9 8.7±2.1*10.8±1.7 8.2±1.3*#LVPWT（mm）10.2±1.4 8.6±1.7*10.4±1.9 8.0±1.3*#LVMI（g/m2）94.2±3.8 101.2±5.2*94.5±2.7 109.2±3.5*#

2.3 两组患者血清中IL⁃33、TNF⁃α和ICAM⁃1 的含量比较 治疗前，两组患者血清中IL⁃33、TNF⁃α和ICAM⁃1 比较差异无统计学意义（P＞0.05），但是治疗后，两组患者血清中IL⁃33、TNF⁃α和ICAM⁃1的表达水平都发生了明显下降（P＜0.05）。而与对照组相比，治疗后的IL⁃33、TNF⁃α 和ICAM⁃1 表达水平下降的程度更加显著。见表4。

表4 两组患者血清中IL⁃33、TNF⁃α 和ICAM⁃1 含量的比较Tab.4 Comparison of levels of IL⁃33，TNF⁃α and ICAM⁃1 in the serum between the two groups（n=40） ±s

表4 两组患者血清中IL⁃33、TNF⁃α 和ICAM⁃1 含量的比较Tab.4 Comparison of levels of IL⁃33，TNF⁃α and ICAM⁃1 in the serum between the two groups（n=40） ±s

注：与治疗前相比，*P＜0.05；与对照组相比，#P＜0.05

组别对照组试验组治疗前治疗后治疗前治疗后IL⁃33（ng/L）258.4±102.5 149.8±60.1*261.2±114.9 126.7±49.2*#TNF⁃α（ng/L）35.8±6.2 24.6±4.7*36.2±5.9 19.2±5.3*#ICAM⁃1（μg/L）652.5±118.2 534.2±129.8*658.9±121.7 426.7±134.6*#

3 讨论

心力衰竭是由于任何心脏结构异常或功能异常，进而可能会导致心室充盈或射血能力受损的一种复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、无力、活动耐受量受限、液体潴留等，是各种心脏疾病的终末阶段，发病率和病死率都非常高［14］。据《中国心血管疾病报告2016》［15］显示，我国出现慢性心力衰竭的患病率为0.9%，其中男性人群的发病率（0.7%）低于女性人群（1.0%），北方人群的发病率为1.4%，南方人群的发病率为0.5%，城市人群的发病率（1.1%）高于农村人群（0.8%），住院后心力衰竭患者的病死率高达5.3%，严重威胁着人们的健康和生命，给心内科医生带来了巨大的挑战。目前，药物治疗是对心力衰竭治疗最基本、也是最重要的组成部分，其中以肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β 受体拮抗剂和利尿剂等为主，诺欣妥有可能为心力衰竭的治疗开创新时代，为广大心力衰竭患者的治疗带来新的可能［16］。

目前，现代病理生理学观点认为，心室重塑和神经内分泌细胞因子系统的启动时心力衰竭的重要因素［17］。由于长期血流动力学的改变，会使心脏容量负荷增加，进而增加心肌室壁的张力，促进细胞因子和信号肽的释放，以及神经内分泌因子的合成与分泌，或引起氧化应激，最终导致心室重塑。通常心室重塑在临床上表现为心室腔扩大、室壁肥厚等，随后由于肥厚心肌处于能量匮乏状态，导致心肌缺血、心肌细胞凋亡、左室功能减退，最后导致心肌损害，且是不可逆性的［18］。而吴萃荣等［18］也认为心室重塑是心力衰竭发生发展的基本机制，螺内酯能够有效参与心力衰竭患者的心室重塑，治疗心力衰竭。赵根来等［19］研究表明，炎性细胞因子的异常合成与分泌会加强心室重塑，促进心室重塑的进展。而在本研究中，治疗前，两组患者LVESV、LVEDV 以及IVST、LVPWT 都是偏高的，而LVEF 和LVMI 偏低，说明患者的心脏容积增加，表明患者正在处于心室重塑的过程中。但是经过洛汀新和诺欣妥的治疗后，与治疗前相比，两组患者的LVESV 和LVEDV 都发生显著降低（P＜0.05），LVEF 则明显上升（P＜0.05）；与对照组相比，治疗后患者的LVESV、LVEDV 降低的程度更加明显，LVEF 显著升高（P＜0.05）。同样地，与治疗前相比，两组患者的IVST 和LVPWT 都发生了明显减小（P＜0.05），而LVMI 则显著升高（P＜0.05）；与对照组相比，治疗后的患者的IVST、LVP⁃WT 降低更加显著，LVMI 升高更加明显，且组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。说明洛汀新或诺欣妥能够有效改善心功能，阻碍心力衰竭患者的心室重塑，且诺欣妥的效果明显强于洛汀新。

ICAM⁃1 是免疫球蛋白超家族的一员，在促进炎症病灶的黏附性、控制肿瘤的恶化和转移和调节机体免疫反应中具有非常重要的作用。主要通过和其受体特异性结合，进而增强白细胞、炎症细胞和肿瘤细胞等和内皮细胞之间的黏附作用，促使内皮细胞活化，使得它们更加容易穿透内皮［20］。内皮细胞上的细胞间黏附分子可以介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合，进而参与细胞的信号转导与活化、细胞组织生长及分化、炎症反应、肿瘤转移、血管生成及免疫应答等生理病理过程［21］。ICAM⁃1 也介导并参与了心肌细胞的炎症反应、坏死、心衰等过程，影响着患者的正常心功能［22］。在本研究中，两组患者在治疗前血清中ICAM⁃1 的表达水平较高，说明心室重塑与ICAM⁃1的表达水平呈现正相关的关系，而当对患者进行治疗10 周后，两组患者的心功能和心室重塑指标均明显发生了下降，同时，血清中ICAM⁃1的表达水平也随之下调，且诺欣妥组的患者在心功能、心室重塑指标和ICAM⁃1 含量的变化更加显著，不但充分说明ICAM⁃1 是预测心室重塑过程的重要指标，也充分表明诺欣妥在治疗心力衰竭过程中很可能会影响患者体内ICAM⁃1的表达水平来发挥治疗作用。而TNF⁃α作为一种对体内免疫功能、炎症反应以及代谢过程具有重要调节作用的细胞因子，对客观地判断疾病的预后具有重要的意义［23］。在本研究中，两组患者在治疗前血清中TNF⁃α的表达水平较高，而当进行治疗后，该指标的表达水平明显下调，且诺欣妥的效果明显好于洛汀新，说明诺欣妥能够有效抑制心衰患者体内TNF⁃α的表达，抑制炎症反应的发生，进而阻碍心室重塑，改善心功能。

此外，随着心力衰竭程度的加深，曲延成等［24］发现，IL⁃33 的表达水平逐渐升高，细胞炎症因子IL⁃33 的表达水平可能可以作为临床监测治疗慢性心力衰竭的重要指标。另外，IL⁃33 还是跨模型ST2 的功能适配体，炎症或应激反应会导致心肌细胞中ST2 的表达水平提高，而外周血中IL⁃33 的含量也会随之升高［25］，而也有研究［26］发现，IL⁃33 与ST2 的复合体可以有效调节心肌细胞和心肌成纤维细胞在生物机械负荷过度而引起的应激反应中发挥非常重要作用，而这个过程会持续存在于心力衰竭患者中。而在本研究中，治疗前，两组患者血清中IL⁃33 的表达水平都比较高，显示患者的心力衰竭程度较高，可能存在不同程度的应激反应或炎症反应，而经过洛汀新或诺欣妥治疗后，两组患者血清中IL⁃33 的含量显著降低，而试验组患者血清中IL⁃33 的含量降低得更加明显，这与其他研究发现是一致的。由此可见，治疗前后两组患者血清中IL⁃33 表达水平的变化正好证明了在心衰过程中监测IL⁃33 的表达情况的重要性。

因此，在心力衰竭患者的治疗中，与洛汀新相比，诺欣妥能够更加有效地降低患者血清中炎症因子IL⁃33、TNF⁃α以及ICAM⁃1 的表达水平，降低炎症反应和细胞黏附分子在细胞间的相互作用，阻碍患者心室重塑，进而改善患者的心功能，从而发挥对心力衰竭的治疗作用。且诺欣妥表现出对心力衰竭具有更加良好的临床效果。另外，通过本研究可以发现，IL⁃33、TNF⁃α以及ICAM⁃1的表达可以作为监测心力衰竭心室重塑的重要指标之一。本研究的不足之处是入选的病例相对较少，对结果的准确性可能会造成一定的干扰，因此，后续需要进一步加大临床研究的样本以获得更加准确的临床研究结果。