Adropin蛋白在新诊断2型糖尿病患者血清中的水平变化及其与胰岛素抵抗的相关性研究

张丽丽 潘佳秋 孙雅南 王俊瑶 刘禹彤 胡嘉庆子

佳木斯大学附属第一医院内分泌科，黑龙江省佳木斯市 154007

目前糖尿病(DM)的发病率已逐年升高，2型糖尿病(T2DM)是其中主要的一个类型，而T2DM的特点是由于胰岛素分泌的减少而引起的慢性高血糖，这是由于胰岛素抵抗(IR)引起的β细胞功能障碍和肠内胰岛素抵抗受损[1]。Adropin是在对肥胖胰岛素抵抗小鼠进行的一项研究中，发现的一种参与代谢稳态的肽类激素，由在肝脏和大脑中表达的能量稳态相关基因(Enho)编码的[2]，在中枢神经系统中也观察相关基因的高表达[3]，主要功能包括通过调节葡萄糖介导的胰岛素释放来对碳水化合物、脂质和蛋白质的代谢进行调节。相关综述指出[4]Adropin与心血管疾病、代谢性疾病、血管内皮功能都有着一定的关系。本研究主要是对新诊断2型糖尿病患者及健康体检者血清中Adropin水平的测定，研究Adropin与胰岛素抵抗的关系，为Adropin与2型糖尿病的关系提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收取2017年12月—2018年4月于佳木斯大学附属第一医院门诊及住院新诊断为2型糖尿病的患者60例，分为肥胖组(BMI≥25)与非肥胖组(BMI<25)，各30例。肥胖组男14例，女16例，平均年龄(46.47±10.43)岁；非肥胖组男16例，女14例，平均年龄(47.30±8.78)岁；另选取同一时间段健康体检者30例为正常对照组，男14例，女16例，平均年龄(44.23±7.84)岁。肥胖的分组标准：1999年亚洲地区肥胖诊断标准，2010年中华医学会糖尿病分会建议代谢综合征中肥胖的标准均为BMI≥25。2型糖尿病纳入标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且为新诊断的2型糖尿病，且空腹血糖≥7mmol/L,未应用过任何药物及胰岛素治疗，未经过饮食、运动等非药物治疗。排除标准：T1DM、继发性糖尿病、GDM、感染、恶性肿瘤、严重肝功能不全或终末期肾功能衰竭患者、冠心病及心衰患者。

1.2 研究方法 收集临床资料：各组入选患者性别、年龄、WC、HC、身高、体重，并用BMI=体重/身高2及WHR=WC/HC计算BMI及WHR。生化指标及相关指标的收取及测定：所有入选者都在禁食水8h以上，次日上午静脉采血多份，应用我院全自动生化仪酶法检测FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C，应用高压液相色谱法测定糖化血红蛋白，应用电化学免疫法检测FIns。Adropin的测定：应用ELISA方法测定Adropin水平，试剂来自上海信帆生物科技有限公司，严格按照说明书步骤进行。胰岛素抵抗的评定：HOMA-IR=FIns×FPG/22.5，胰岛β细胞功能评定：HOMA-β=FIns×20/(FPG-3.5)。

2 结果

2.1 各组临床资料及各指标比较 三组间性别、年龄、身高比较，差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM组中，肥胖组与非肥胖组比较，FPG、HbA1c、LDL、TC的差异无统计学意义(P>0.05),体重、BMI、WC、HC、WHR、TG、HOMA-IR、Fins升高(P<0.05)。T2DM组中FPG、FIns、TC、LDL-C、WC、HOMA-IR均高于对照组，Adropin在三组间的浓度水平是依次升高(P<0.05),T2DM非肥胖组较正常对照组，体重、BMI、HC、HDL的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组临床资料和生化指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与T2DM非肥胖组比较，▲P<0.05；※为χ2值。

2.2 pearson与spearman相关分析结果 血清Adropin水平与FPG、WC、HC、HbA1c、体重、BMI、TG、TC、HOMA-IR呈负相关，与HOMA-β、HDL呈正相关。见表2。

2.3 多元线性回归分析 以Adropin为因变量，FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、LDL、WC、HC等为自变量，进行多元逐步回归分析，得出HOMA-IR、TC、HC是Adropin的独立影响因素。

表2 Adropin与各指标相关性分析

见表3。

表3 Adropin与其他指标的多元逐步回归分析

3 讨论

胰岛素抵抗导致肌肉、肝脏和脂肪组织葡萄糖摄取受损，肝脏和肌肉糖原合成减少，肝脏葡萄糖生成增加，脂肪分解和脂肪酸(FAs)和甘油释放增加，使糖脂代谢紊乱，所以说IR在T2DM和相关心血管疾病的发病机制中起重要作用[5]。改善IR是T2DM和代谢综合征患者的一个重要治疗目标。在本研究中，T2DM组的Adropin水平低于正常对照组，T2DM中肥胖组比非肥胖组水平低，这个结果与之前在人类受试者中的研究[6]的结果是一致的，而且相关分析显示，Adropin与BMI、WC、HC有相关性，呈负相关，Butler等人的研究中[7]也表示超重和肥胖的人体内的Adropin水平会降低，进一步说明低Adropin可能与肥胖有关系。Kumar等[2]在研究动物能量代谢实验中发现，肥胖小鼠中的 Adropin表达是下降的，而通过一定方式，增加小鼠体内的Adropin水平，肥胖小鼠的胰岛素抵抗降低，胰岛素敏感性升高。在某动物实验中[9]，也说明了这一点，Adropin治疗改善了葡萄糖耐受性、胰岛素作用和对葡萄糖利用的代谢灵活性。 在另一个动物实验中[8]，Adropin敲除小鼠表现出增加的脂肪、TG水平、胰岛素抵抗、肝脂肪变性，以及饮食引起的肥胖中糖耐量受损的倾向,也证实了Adropin缺乏对葡萄糖稳态有负面影响。本研究还显示Adropin与HOMA-IR、TC、TG呈负相关，与HOMA-β呈正相关，HOMA-IR、HC、TC是其独立影响因素，所以推测Adropin水平可能与胰岛素抵抗和糖脂代谢有密切的关系，低水平的Adropin促进胰岛素抵抗的发展。通过促进葡萄糖的氧化和增加葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，可以推进胰岛素诱导 PI3K / PKB 的磷酸化，使胰岛素对肌肉葡萄糖吸收的潜在增加，改善机体对胰岛素的敏感性，而Adropin就可以激活丙酮酸脱氢酶并抑制丙酮酸脱氢酶激酶4的活性，提高葡萄糖利用及GLUT4的表达，从而发挥作用，这可能是Adropin提高胰岛素敏感性和改善胰岛素抵抗的机制[9]。

综上所述，T2DM患者血清中Adropin水平是降低的，低水平Adropin与T2DM的发生及胰岛素抵抗有着密切的联系，由于本研究样本数量少，无法具体阐明Adropin与T2DM及IR 之间的因果关系及发生机制，尚需更多的实验及研究。