血浆透析滤过技术治疗肝功能衰竭疗效分析

崔 嵩 晁娇娇 周恒杰 刘思伯 葛 冬 王耀健 杨荣利

1 辽宁省大连市中心医院重症医学科 116033； 2 大连医科大学

血浆透析滤过(PDF)技术是一种集成血液净化技术，它是将血浆成分分离技术和血液透析滤过技术(Hemodiafiltration，HDF)进行集成，使用膜型血浆成分分离器作为血液净化器，透析液在中空纤维膜的外侧流动利用弥散原理实现对小分子物质的清除，使用置换液利用对流原理使中、大分子物质通过纤维膜滤过清除，同时在血液净化器后或经外周静脉补充新鲜冰冻血浆(FFP)及人血白蛋白补充损失的大分子蛋白及凝血因子[1]。PDF是一种新的血液净化及人工肝技术，尚未在临床中广泛推广，现有文献对其工作原理及治疗参数设定阐述不清。大连市中心医院重症医学科2016—2017年对7例重症肝功能衰竭患者开展PDF治疗19例次，获得了满意的疗效，现将治疗情况做一总结分析并对该技术进行介绍。

1 资料和方法

1.1 病例资料 回顾2016—2017年大连市中心医院重症医学科收治的肝功能衰竭重症患者共16例，其中男6例，女10例。按照人工肝类型分组，PDF组7例19例次，PE组9例12例次，两组患者Meld评分差异无统计学意义(见表1)。

表 1 患者临床资料

1.2 入组标准 所有患者纳入标准及排除标准均符合《肝衰竭诊治指南(2012 年版)》中关于肝衰竭的诊疗规范[2]。

1.3 排除标准 年龄≤18岁或≥80岁；(2)存在难以纠正的低氧血症，低血压或高血压，严重的心律失常或心肺功能不全；(3)合并严重的感染；(4)晚期肿瘤；(5)过敏体质，不能耐受人工肝治疗中输入血液制品；(6)各种原因导致临床资料无法收集或收集不完整。

1.4 方法

1.4.1 血管通路、设备耗材及药品。所有患者均在超声实时引导下经右侧颈内静脉置入中心静脉三腔导管(CS-12123-F，12Fr，美国Arrow International Inc)建立血液净化血管通路。PDF使用Plasauto iQ-21血液净化装置(旭化成可乐丽医疗株式会社，日本)、CHDF-21C血液净化管路(旭化成医疗株式会社，日本)及EC-20W膜型血浆成分分离器(旭化成医疗株式会社，日本)，使用血液滤过置换基础液(淼凌牌，成都青山利康药业有限公司)作为置换液/透析液，PE使用Diapact血液净化机(Braun，德国)，Diapact血浆置换管路(Braun，意大利)及OP-08W血浆分离器(旭化成医疗株式会社，日本)，大连市血液中心提供新鲜冰冻血浆，抗凝使用普通肝素。

1.4.2 模式及参数设置。PDF采用CHDF模式，设置血流量80～100ml/min，透析液流量600ml/h,后稀释置换液流量450ml/h，废液流量根据患者实际液体管理目标设定。单次治疗经外周静脉输入同型新鲜冰冻血浆1 200ml(平均流量150ml/h)及25%人血白蛋白注射液50ml，单次治疗时间约8h(图1)。PE采用PE模式，设置血流量100～150ml/min，血浆分离率20%～30%，弃浆∶补液=1∶1，单次治疗输入同型新鲜冰冻血浆2 000～3 000ml，单次治疗时间2～3h。见图1。

1.5 疗效观察 监测每次治疗前、后的肝功能、肾功能凝血功能指标，包括血浆总胆红素(TBiL)、血氨(BA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、活化部分凝血活酶时间(APTT )及国际标准化比值(INR)，对比每次治疗前、后上述指标的变化，分析治疗效果。将末次人工肝治疗后30d作为观察终点，对比两组患者肝性脑病发生率及肝衰病死率，评估两种人工肝治疗方式对患者预后的影响。

图1 PDF体外循环管路模式及治疗参数设置

2 结果

2.1 治疗前、后肝功能变化 PDF组治疗后血氨明显下降[(67.42±48.75)μmol/L比(41.00±18.98)μmol/L，P=0.035]，PE组无变化；两组治疗后TBiL均出现明显下降(PDF组(252.11±147.01)μmol/L比[(216.99±140.89)μmol/L，P=0.005；PE组(238.41±144.35)μmol/L比(191.75±128.61)μmol/L,P=0.004]，但两组降幅差异无统计学意义(P=0.502)。两组治疗前、后ALT及ALB的变化差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

图2 血液净化治疗前、后肝功能变化

2.2 治疗前、后肾功能及凝血功能变化 两组治疗前后Cr、APTT及INR均未出现明显变化，两组间对比差异无统计学意义(P>0.05)，见图3。

2.3 患者转归 两组患者血液净化治疗期间均未发生出血并发症，均未发生与血液净化治疗相关的明显血流动力学波动。PDF组及PE组分别有2例(28.57%)及3例(33.33%)发生肝性脑病，差异无统计学意义(P>0.05)。以末次血液净化治疗后30d为观察终点，PDF组死亡1例(14.29%)，PE组死亡3例(33.3%)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

3 讨论

上世纪90年代至本世纪初，PE联合CHDF作为人工肝的一种形式曾被用于手术后肝功能不全或脓毒症肝功异常导致的高胆红素血症的治疗，目的是清除蛋白结合毒素的同时更加有效地清除细胞因子，并避免代谢性碱中毒、低钙血症等副作用[3]。但是，复杂的管路连接增加了操作的复杂性，提高了感染的风险，也大幅增加了治疗的成本[4]。

图3 血液净化治疗前、后肾功能及凝血功能变化

2002年，日本学者Mori T和Eguchi Y等人首次报道了PDF技术[5]。PDF是血浆成分分离技术和血液透析滤过技术集成的产物，兼具二者的优点，只使用一台血液净化设备，管路连接类似于血液透析滤过，治疗模式选择CVVHDF或CHDF，使用膜型血浆成分分离器代替血滤器，既可清除中、小分子溶质及水分，也可清除肝衰或脓毒症时体内产生的细胞因子及蛋白结合毒素等较大分子溶质，通过补充适当的新鲜冰冻血浆及人血白蛋白可减少对凝血功能和血浆白蛋白浓度的影响，但血浆用量明显少于普通血浆置换，并可减少输血相关并发症。

连续性血液透析滤过使用的血滤器膜孔径较小(一般<0.02μm)，截留分子量一般为20～30KD，高截留分子量滤器一般也不超过60KD，只能用于清除中、小分子溶质及体内多余的水分，无法清除肝衰或脓毒症时体内产生的细胞因子及蛋白结合性毒素。PDF使用的血浆成分分离器膜孔径介于血滤器及普通血浆分离器之间，可允许水溶性的中小分子溶质、分子量低于白蛋白的蛋白成分及蛋白结合性毒素透过，分子量更大的球蛋白、纤维蛋白原及绝大部分凝血因子无法透过；同时，由于其对白蛋白的筛选系数较低，相较于普通血浆分离器可减少白蛋白的损失。PDF治疗过程中向患者体内补充适当的人血白蛋白及FFP可以弥补损失的白蛋白，维持血浆胶体渗透压及血流动力学的稳定。

本研究中使用旭化成EC-20W膜型血浆成分分离器，中空纤维内径175μm，平均膜孔径为0.01μm，膜厚40μm，有效表面积2.0m2，对白蛋白筛选系数≥20%，总蛋白筛选系数≥15%，可有效清除部分炎性因子及白蛋白，进而清除蛋白结合性溶质。此膜对血氨及胆红素清除效果满意，对血氨的清除超过PE，可有效缓解肝性脑病临床症状。本研究中，PDF治疗前、后未观察到血浆白蛋白、凝血功能及血流动力学的明显改变，也无出血并发症，证明PDF不会对白蛋白及凝血功能带来明显影响，血流动力学稳定，治疗安全性较高。

旭化成EC-30W、EC-40W、EC-50W血浆成分分离器平均膜孔径逐渐增大，对白蛋白筛选系数分别增加至≥40%、≥50%及≥60%，对白蛋白清除逐渐增高，有利于白蛋白结合毒素的清除，但会导致白蛋白过多损失，尤其不利于患者血流动力学稳定。因此，对重症患者进行PDF治疗建议选用旭化成EC-20W血浆成分分离器。

PDF血流量通常设定80～100ml/min，透析液流量为400～600ml/h，后稀释置换液流量280～450ml/h, 白蛋白及FFP可经血液净化管路以后稀释形式补充，也可经外周静脉补充至体内，流量通常为150ml/h，单次治疗时间6～8h[6-7]。上述治疗参数可根据实际情况进行调整。对水溶性中、小分子溶质(如血氨、肌酐)可通过增加透析液流量提高清除。本研究中，血液净化治疗目的以肝脏支持为主，纳入的患者多未合并严重肾功能损伤，肌酐基线水平相对较低，且每次血液净化治疗时间较短，透析液流量相对较低，导致两组中均未观察到血液净化治疗前、后具有统计学意义的肌酐降低；如要增加对肌酐等小分子溶质的清除可通过增加透析液流量来实现。增加PDF后稀释置换液流量可提高对部分炎症因子及ALB结合溶质(如胆红素)的清除，但同时增加白蛋白损失，也增加FFP的使用量；因此，应避免设置过高的置换液流量，以免抵消PDF相较于PE的优势。

目前，在欧洲国家多使用MARS和Prometheus系统清除蛋白结合性毒素。相较于这两种方法，PDF系统更加简单，治疗成本更低(单次治疗PDF 1 185美元，MARS 2 600美元)[8]。单次PDF治疗相较于PE可节约1 000ml左右新鲜冰冻血浆，非常有利于节约宝贵的血浆资源，并降低了大量输注新鲜冰冻血浆(FFP)带来的枸橼酸蓄积、代谢性碱中毒以及其他输血相关并发症，这也是PDF的一大优点。

在日本，近年来多使用PDF作为人工肝的一种形式来治疗严重肝功能衰竭，同时也有少量报道尝试将其用于脓毒症的治疗[9]。由于PDF既可以清除水溶性中小分子毒素，也可以清除部分蛋白结合毒素，还可以清除中毒后产生的大量炎性因子，所以完全有可能将其用于中毒的治疗。作为一种新的血液净化及人工肝治疗方法，PDF在国内尚未广泛开展，不同参数设置下PDF的治疗效果仍有待于进一步研究。近年来提出“高流量PDF”，将透析液流量设置为3 000ml/h，每次补充FFP总量为3 000ml，治疗时间6h，可以提高水溶性毒素及白蛋白结合毒素的清除率[10]。“持续性PDF(CPDF)”则将单次PDF治疗

时间延长至24h以上，可以明显改善脓毒症休克合并肝衰患者的血流动力学状态和全身炎症反应[11]。笔者科室曾经使用CPDF治疗35h时成功抢救1例口服大量秋水仙碱片中毒导致严重骨髓抑制及多器官功能障碍的患者，疗效满意。

通过本研究可见，PDF可有效清除肝衰患者的血氨及胆红素，对血氨的清除优于PE；同时可调节液体平衡、纠正电解质紊乱及酸碱失衡；对凝血功能及血浆白蛋白水平无明显影响；治疗期间未出现明显的血流动力学波动，是一种安全、有效的人工肝治疗方法。本研究中两组的肝性脑病发生率及肝衰病死率差异无统计学意义，PDF相对于PE并未改变患者预后，可能与样本量有关，需继续积累病例扩大样本量进一步观察对患者预后的影响。

总之，PDF是一种安全、有效、具有极大推广潜力的重症血液净化及人工肝治疗方法。