手性催化在有机合成中的应用研究
2019-03-29刘靖
刘靖
摘要:人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法,而手性催化合成方法被公认为学术和经济上最为可取的手性技术,因此也得到广泛关注和深入研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子,达到甚至超过了酶催化的水平。
关键词:手性催化;有机合成;应用
引言:
人的左、右手互为实物与镜像,但彼此不能重合,手的这种特征在其他物质中也广泛存在,因此科学家将一种物质不能与其镜像重合的特征称为手性(chirality,来自希腊文cheir,手)。手性即不对称性,是自然界的本质属性之一。一直以来,手性化合物在医药、农药、食品添加剂、香料、昆虫激素、信息素和功能材料等方面都具有重要的作用。
许多有机化合物由于相连的原子或基团的空间排列不同,会形成两种分子结构,从分子的组成形状来看,像是镜子里和镜之外的物体那样,看上去互为镜像,所以又叫手性分子,互为镜像与实物关系的两个分子互为对映异构体。它们分别代表两种立体结构不同的乳酸分子,这两种乳酸分子都具有手性,且为一对对映异构体。它们具有相同的熔点、沸点、偶极矩、折射率、相对密度和在一般溶剂中的溶解度,也具有相同的光谱性质。但由于对映体在立体结构上的差异,在物理性质上有所不同,反映在具有不同的旋光性,即对偏振光的作用不同。手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。
1手性催化的分类
1.1酶催化
酶催化反应的高效性、高立体选择性及温和的反应条件使得酶催化拆分法可用于某些用一般方法难以拆分的手性化合物。酶催化领域中应用非常广泛的是脂肪酶,脂肪酶对手性化合物如醇、羧酸、酯、酰胺和胺等均有较好的立体选择性,因此脂肪酶被广泛地用来拆分外消旋醇和羧酸。拆分原理是利用外消旋的醇或胺与非手性的羧酸或酯分别进行酯化反应或转酯反应,所产生的手性酯或酰胺可通过常规化学-物理方法从反应混合物中分离出来。1989年,Browm等报道用PFL(PseudomonasFluorescensLipase)分别催化外消旋醇酯化以及酯化产物的水解(Scheme1),从而高效拆分该外消旋醇得到了一对高光学纯的对映体。
1.2手性金属络合物催化
手性金属络合物催化的反应具有催化剂结构可调控性强、催化效率高、选择性好、应用范围广等特点,一直以来都是手性催化研究的重点,也是目前工业上应用较广的方法。手性过渡金属络合物催化的不饱和双键的不对称氢化反应是合成手性化合物的高效、高原子经济性和环境友好的合成方法。经过四十多年的发展,不对称催化氢化已成功应用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等手性化合物的不对称合成,并在医药、农药、食品添加剂等工业生产方面得到了广泛应用。
2009年,丁奎岭教授等发展的含有螺壬二烯骨架的手性螺环膦-噁唑啉配体SpinPHOX是一类手性螺环配体(Scheme2)。该配体的铱络合物催化剂对N-烷基取代的链状和环状亚胺的不對称催化氢化反应非常有效,对映选择性高达98%ee。
2011年,谢建华和周其林教授等设计合成了具有螺二氢茚骨架的手性螺环吡啶胺基膦配体SpiroPAP。这一手性螺环三齿配体的铱络合物能够高效地催化简单酮的不对称催化氢化反应,催化剂的转化数高达455万,氢化产物ee也高达99.9%(Scheme3)。
1.3手性有机小分子催化
手性有机小分子作为催化剂与有机金属催化剂相比,其最大的优点在于:多数的有机金属催化剂对水、空气都很敏感,对反应条件的要求也比较苛刻,同时,金属催化剂所用的金属价格相对比较昂贵;而手性有机小分子催化剂反应,对环境的要求没有那么苛刻,反应稳定,反应原料易得,并且可以回收再利用。因此,手性有机小分子催化逐渐成为了手性催化领域新的研究热点。
近年来,国内的化学家们在有机小分子催化的不对称合成研究领域中也取得了一些重要成果。设计合成了手性脯氨酸酰胺类化合物作为催化剂,在不对称直接aldol反应中取得了非常好的对映选择性;以天然生物碱及其衍生物作为催化剂,发展了多种手性催化反应;将咪唑离子与有机小分子催化剂相结合发展了新型的离子液体型催化剂,实现了催化的高效Michael加成反应,同时催化剂也便于分离和回收。
2手性催化研究面临的挑战
虽然在过去几十年里手性催化研究取得了可喜的进展,一些手性催化合成反应已经在工业生产中得到了应用,但是手性催化研究目前还存在很多难题,其中最主要的难题是大多数手性催化剂的选择性和催化效率不够高,达不到工业生产的要求。针对这一状况,科学家们正在从多个方面展开研究。
2.1寻找高选择性的手性催化剂
科学家们发挥丰富的想象力和创造力,从催化剂的骨架结构、配位原子、对称性等多方面入手,设计合成出了种类繁多的手性催化剂,有些手性催化剂已经在一些不对称合成反应中表现出很高的对映选择性。但是,大多数不对称合成反应还缺少高选择性的手性催化剂。例如烯烃氢甲酰化反应、饱和C-H键的直接氧化反应、烯烃氢氨化反应等工业上非常重要的合成反应目前都还没有高选择性的催化剂。因此,发展更多高效手性催化剂,满足各种不对称合成反应的多元化需求,将是手性催化研究领域面临的长期挑战。针对这一难题,科学家们正试图寻找适合于多个反应和不同反应底物的所谓“优势手性催化剂”(privilegedchiralcatalysts),并且已经取得了一些进展。
2.2提高手性催化剂的催化效率
手性催化剂的效率可以用催化剂的转化数(TON,单位催化剂转化的底物量)和转化频率(TOF,单位时间的转化数)来评价。这两个指标越高,手性催化剂的效率越高。目前大多数不对称合成反应中的手性催化剂用量都在1%(摩尔百分比)(TON=100)左右,远远没有达到工业生产的要求(工业上一般要求TON>10000)。通过科学家们的努力,目前已经发展了几个非常高效的手性催化剂。例如日本科学家Noyori等发展的手性钌-双膦-双胺络合物催化剂在苯乙酮的不对称氢化反应中TON达到2400000。
2.3手性催化剂的回收和重复利用
由于手性催化剂通常需要多步合成,价格较贵,而且大多数不对称合成反应中的催化剂转化数达不到工业生产的要求,所以研究手性催化剂的回收和重复使用方法就显得十分必要。在过去的几十年里,科学家们已经发展了多种回收手性催化剂的策略,其中最常用的方法是将手性催化剂负载于一个有机或无机的载体上,进行非均相反应。负载化以后的手性催化剂确实容易回收和重复使用,但是,负载催化剂一般需要复杂的衍生化步骤,这会进一步增加催化剂的成本。而且在大多数情况下,经过负载化以后,催化剂的选择性和催化效率都有显著下降。
结论:
综上所述,科学家们已经在手性催化研究方面取得了很大进展,设计合成了大量的手性催化剂,发展了许多不对称催化合成反应。但是,至今手性催化剂的设计基本上还是依赖于经验和尝试,没有相关的理论指导。因此,深入认识手性催化剂的结构和不对称诱导性能之间的关系,建立起一套完善的理论,指导手性催化剂的设计合成将是一个极具诱惑力的挑战,它和手性催化剂的选择性和催化效率一样是我们今后需要攻克的难题。
参考文献
[1]石映红.手性和不对称催化反应简介及发展[J].科技创新导报,2017,16,231-223.
[2]王征远.脂肪酶在不对称合成中的应用综述[J].扬州职业大学学报,2017,3(2),45-49.
(作者单位:邢台旭阳科技有限公司)