海洋低聚肽对肝癌术后患者营养状况及免疫功能的影响

罗 勇

(湖北省武汉市黄陂区人民医院重症医学科， 武汉 430300)

原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约60万，居恶性肿瘤的第5位[1]。肝癌细胞快速增殖，使机体的营养成分被不断消耗，随着病情的进展，常同时合并腹胀、腹痛、进食困难、食欲减退和消化道出血等一系列症状，使患者营养状况进一步恶化，同时肿瘤细胞还可释放免疫抑制因子降低宿主免疫力，加之围手术期不能正常进食及手术造成的创伤和应激、术后化疗的胃肠道副反应等，又可加重营养不良和免疫抑制[2-3]。近年来多项临床研究表明,恶性肿瘤患者术后进行早期营养支持对降低感染率、维持机体免疫机能、加速伤口愈合和缩短住院时间具有重要意义。随着对营养支持的深入研究，肠内营养(enteral nutrition,EN)得到越来越多临床医师的重视[4-5]。EN是一种经济、安全有效的营养支持方法,具有符合生理状态、有助于胃肠形态和功能的恢复及实施操作方便等优点，只要肠道功能许可,首选肠内营养已逐渐成为共识。低聚肽是由3～9个氨基酸组成的蛋白质前体，或是蛋白酶作用于食物蛋白后降解至含3～9个氨基酸残基的产物[6-7]。低聚肽不但具有比原蛋白和游离氨基酸更易被人体吸收的特点，而且还具有许多生理活性，近年来低聚肽抗肿瘤作用研究受到越来越多的关注，但与之相关的临床研究较少。本研究以此为着眼点，以肝癌患者为研究对象，拟探讨海洋低聚肽在肝癌患者围手术期的辅助作用。

1 资料与方法

1.1临床资料选择湖北省武汉市黄陂区人民医院2018年6-10月因原发性肝癌住院并需要行肝段或者肝叶切除术的患者共80例，病例入选标准：术前CT提示肝癌、术后病理证实为肝癌；术前未行放、化疗；术前2周内无使用白蛋白和/或免疫增强剂；肝肾功能无明显异常；无先天性氨基酸代谢异常或其他代谢性疾病；无合并有糖尿病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低等；可经口正常进食，无明显幽门梗阻或者消化道梗阻者；非孕妇；70≤营养危险指数(nutritional riskindex,NRI)≤100，NRI=1.519×血清白蛋白水平(g/L)+0.417×(现时体质量/病前体质量)×100]。将入选患者随机、双盲法平均分为2组：标准肠内营养组(standard enteral nutrition,SEN组)40例，海洋低聚肽+SEN组40例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，2组术前一般资料的比较见表1。

1.2营养支持方法SEN组患者于手术前3 d开始口服能全力(纽迪希亚，1.0 kcal/mL,荷兰)400 mL。手术后继续经口摄入能全力，术后第1天200 mL，速度为25 mL/h；第2天400 mL，速度为50 mL/h；第3天600 mL，速度为75 mL/h，直至术后第7 天。术后患者每日补充能量按照25 kcal·kg-1·d-1计算，补充蛋白质按照1.2 g·kg-1·d-1计算，全量不足部分由静脉输液补充，确保每个患者每日补充的能量与蛋白质相同。SEN组整个过程不补充海洋低聚肽粉剂。海洋低聚肽+SEN组：在SEN 组的基础上，手术前3 d至手术后7 d，每日经口摄入10 g海洋低聚肽粉剂(白云山小分子蛋白肽粉黄精海洋鱼皮胶原低聚肽，产品标准代号：Q/GHBJ 0001s)。术前3 d至术后7 d，肠内营养全量不足部分由静脉输液补充。全量配方为：补充能量按照25 kcal·kg-1·d-1计算，补充蛋白质按照1.2 g·kg-1·d-1计算，糖脂比例3∶2，氮量为0.15～0.25 g·kg-1·d-1，热氮比为150 kcal∶1 g。另外，患者还需补充一定量的维生素及微量元素，电解质、普通胰岛素按临床常规给予并经定期检查调整，实验期间各组其他处理条件相同。

表1 2组一般资料的比较

注：2组术前一般资料的比较，年龄、体质量采用t检验，其余指标的比较采用χ2检验。

1.3营养指标、免疫指标和炎症指标的测定于术前、术后第14天分别检测2组患者一般指标、营养指标、细胞免疫指标和体液免疫指标物，并观察术后胃肠道功能恢复时间、住院时间。采集前一晚22：00起患者禁食、禁饮，采集当天晨起 6:30 空腹对各组患者进行抽血以获取样品，送检验科进行血液样本各项指标的检测。检测指标：营养指标：白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAB)和总蛋白(TP)。采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白M(IgM)。用流式细胞仪检测外周血T细胞亚群。

2 结果

2.12组营养状况比较术后14 d，2组较术前体质量有所升高，上臂围有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。术后14 d，SEN组及海洋低聚肽+SEN组TP、PAB和ALB较术前升高，差异有统计学意义。组间比较，术后14 d，海洋低聚肽+SEN组白蛋白水平高于SEN组，但2组TP和PAB比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者手术前后营养状况的比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05； 与SEN组比较，■P<0.05。

2.22组免疫功能指标的比较在细胞免疫指标中，2组术前CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD4+T/CD8+T细胞比值差异均无统计学意义(P>0.05)。2组术后14 d，以上指标有所上升，海洋低聚肽+SEN组术后CD4+T细胞、CD8+T水平明显高于SEN组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。在体液免疫的相关指标中，术后SEN组和海洋低聚肽+SEN组的IgG、IgA和IgM水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 2组患者细胞免疫指标水平比较

表4 2组患者体液免疫指标水平比较

2.32组肝癌患者术后临床指标海洋低聚肽+ES组及SEN组肠道通气时间分别为(54.3±10.31)和(72.3±14.5)h(P<0.05)，术后住院时间为(12.31±4.2)和(11.8±7.2)d(P<0.05)。

3 讨论

肝部分切除术是早期肝癌患者治疗的首选方法，对挽救患者生命，提高患者术后5年生存率具有积极的临床意义。大多数肝癌患者合并基础性肝脏病变，如肝硬化和乙型病毒性肝炎等，患者肝功能低下，并伴有不同程度的营养不良。而营养不良可使肝癌术后患者切口愈合缓慢，免疫功能受损，肠黏膜屏障功能受损，增加并发症的发生率。所以肝癌的营养支持治疗在临床治疗过程中具有重要意义[8]。目前临床上常用的营养治疗措施有肠内营养(EN)和肠外营养(PN)，以往肝切除术后禁食时间较长，主要靠PN支持，但也带来一系列并发症，如瘀胆、脂肪代谢障碍等[9]。肝部分切除后消化道功能保持完整，为术后早期给予EN提供了临床条件。也有多项研究证明，肠内营养联合肠内免疫微生态(EIN)支持有利于肝癌肝切除后患者肝功能及肠道功能恢复，可补充肠道正常菌群[10]。以上2种肠内营养方式(EN、EIN)可为术后患者提供一种吸收利用率高，具有营养及免疫功能底物，对改善术后患者的预后具有十分重要的作用。

近年来研究表明，蛋白质被摄入后，并不完全水解成氨基酸，大部分是以低聚肽的形式被吸收。低聚肽除营养功能外，还具有广泛的生理调节作用[11]。如抗菌、降低胆固醇、抗高血压、抗氧化、糖尿病的辅助治疗及促进骨生长等，也有报道其具有抗肿瘤的作用，但在肝癌患者围手术期进行营养支持过程中添加低聚肽，是否可促进患者术后恢复，低聚肽是否是一种有效的肠内营养辅助制剂，国内外少见有相关文献的报道。

目前可以在技术上从海洋鱼类体内摄取海洋低聚肽，并制作成各种规格的肠内营养粉剂。本研究利用这一资源在肝癌患者围手术期进行肠内营养支持时，于标准肠内营养制剂中添加海洋低聚肽，观察患者的各项营养指标、免疫指标，同时观察患者术后相关临床指标，以评估海洋低聚肽在肝癌患者围手术期的作用。

本研究分析了接受肝切除术或肝部分切除术患者的临床资料，发现手术后14 d，所有患者经过肠内营养支持，营养状况和免疫功能都有明显改善，海洋低聚肽+EN组白蛋白水平高于SEN组，并且海洋低聚肽组患者CD4+T细胞、CD8+T细胞均较SEN组高，提示术后采用海洋低聚肽联合一般肠内营养支持可提高患者营养状况，对患者的免疫功能也有一定程度的改变低聚肽在改善肝癌患者的免疫功能方面，尤其是改善细胞免疫方面具有较大优势，可以改善患者术后免疫抑制状态，降低体内炎症反应。

肠内营养底物由短肽型营养剂和生理盐水配置而成，可满足机体对热能的需求，在此基础上加用海洋低聚肽易于被人体消化、吸收和利用。在体内半衰期短、无蓄积，能被人体全部利用。

本研究将海洋低聚肽作为肝癌患者围手术期肠内营养辅助用药，研究海洋多聚肽对于改善围手术期患者营养、免疫状况，减轻炎症反应及减少术后并发症方面等方面辅助作用，发现低聚肽在改善肝癌患者的免疫功能方面，具有较大优势，尤其是改善细胞免疫方面。其原料充足、成本低及产量大等优点，将使该药品极具广阔的市场前景和充分的竞争优势。