多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的临床疗效及安全性研究

李培培， 潘 鑫， 徐永茂， 甘 霖， 张文婷， 程 雨， 程香玲

(陆军第七十一集团军医院1心胸泌尿外科， 2肿瘤内科， 3内分泌科， 4普通外科, 江苏 徐州 221000)

原发性肝癌(PHC)是全球最为常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位居全球恶性肿瘤死亡率排行榜的第三，仅次于食管癌及胃癌，其死亡率居高不下的原因在于PHC发病隐匿、不易发现，绝大多数患者在确诊时已属中晚期，错失了最佳的手术治疗时机，手术成功率低且切除效果差[1]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)作为目前不可切除性中晚期PHC的标准治疗手段，可以通过阻断供血动脉使肿瘤局部缺血缺氧，提高肿瘤局部药物浓度，从而起到抑制肿瘤细胞生长、诱导其凋亡及坏死的作用[2]。然而单纯的TACE治疗并不能完全阻断血管对肿瘤的供血，且肿瘤局部缺氧会导致血清低氧诱导因子(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)的大量合成分泌，从而促进肿瘤内部及周围组织新生血管的形成并代替被栓塞的肝动脉重新向肿瘤组织供血，进一步导致残存瘤的进展、转移，乃至形成新的肿瘤病灶[3-4]。

多西紫杉醇是一种在紫杉醇基础上合成出来的新的抗癌药物，其能够与游离的微管蛋白结合，抑制细胞的分裂增殖而发挥其抗癌作用，研究表明其在体内外均对肝癌细胞具有较好的杀伤效果[5-6]。索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，同时也是一种肿瘤的靶向治疗药物，在PHC的治疗过程中，一方面能够作用于受体酪氨酸激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制其活化从而阻断信号通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面可以抑制VEGF及bFGF等血管生成因子的合成分泌而抑制新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的增殖[7-8]。因此本研究采用多西紫杉醇联合索拉菲尼对原发性肝癌患者进行治疗，观察其临床疗效、安全性及对患者血清VEGF、bFGF、HIF-1α水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2016年10月-2017年10月间陆军第七十一集团军医院收治的PHC中晚期患者96例作为研究对象，随机分成对照组(n=48)和观察组(n=48)。对照组男性33例，女性15例；年龄35～74岁，平均年龄(56.73±11.46)岁；肝功能Child-pugh A级32例，B级16例；TNM Ⅲ期19例，Ⅳ期29例；观察组男性31例，女性17例；年龄34～75岁，平均年龄(57.14±11.82)岁；肝功能Child-pugh A级33例，B级15例；TNM Ⅲ期18例，Ⅳ期30例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。且本研究在伦理委员会批准后开展。纳入标准：所有入选患者均符合文献[9]中的相关标准，确诊为中晚期PHC患者，预计生存期不小于3个月，TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期，均知情且自愿参与。排除标准：排除合并严重感染性疾病、心肾功能疾病、神经性或精神性急性疾病、脑转移及其他恶性肿瘤者，具有肝动脉-门静脉瘘，无法行TACE者，用药依从性差及妊娠或哺乳期妇女。

1.2方法对照组采用Seldinger法行TACE治疗，化疗药物为多西紫杉醇75 mg/m2，栓塞剂选用超液化碘油10～30 mL，用药剂量视患者肝功能及肿瘤具体情况而定。观察组在对照组的基础上加用索拉菲尼治疗，于TACE术后第1天进行口服，400 mg/次，2次/d，连续服用4周，并于再次TACE前停用1 d，用药剂量根据患者病情及不良反应情况进行适当调整。2组患者疗程均为30 d，共治疗2个疗程。

1.3观察指标疗程结束后，观察并记录2组患者肿瘤病灶的变化情况。采用卡式评分标准评价治疗前后患者的生活质量，分值为0～100分，分值越高，则生活质量越好，观察患者生活质量的改善情况。抽取2组患者术前、TACE术后1周及4周的清晨空腹静脉血，低温下离心获得其血清，-70℃冰箱保存备用，血清VEGF、bFGF、HIF-1α水平均采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，试剂盒均购自南京森贝伽生物科技有限公司。术后随访，观察2组患者6个月、12个月生存情况。并在治疗期间根据WHO抗癌药物不良反应记录2组患者的不良反应发生情况，主要包括恶心呕吐、血小板减少、血红蛋白减少及白细胞下降。

1.4疗效判定标准疗程结束后，依据改良版实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST)[10]将患者疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)，以临床收益率评价患者疗效。临床收益率(CBR)=(CR+PR+SD)/患者总数×100%。

2 结果

2.12组临床疗效及生活质量比较观察组患者的临床收益率为87.5%，显著高于对照组的64.6%(P<0. 05)；观察组的生活质量改善情况明显优于对照组(P<0. 05),见表1。

表1 2组患者的临床疗效及生活质量比较(n/%)

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.22组6、12个月生存率比较治疗后，2组患者在6、12月均全部完成随访。观察组患者6个月生存率(93.8%)与对照组(87.5%)相比差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者12个月生存率(81.2%)显著高于对照组(54.2%)(P<0.05),见表2。

表2 2组患者6、12个月生存率比较 (n/%)

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.32组患者细胞因子变化情况比较观察组患者TACE术后1周及术后4周的VEGF、bFGF水平相比于术前均显著降低(P<0. 05)；对照组患者术后1周的VEGF、bFGF水平相比于术前均显著升高(P<0. 05)，而在术后4周时VEGF、bFGF水平回落，相比于术前显著降低(P<0. 05)；且观察组患者术后的VEGF、bFGF水平均显著优于对照组。2组患者的HIF-1α水平在术后1周时均显著上升(P<0. 05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0. 05)；而在术后4周时回落，相比于术前差异无统计学意义(P>0. 05)，但2组间比较差异有统计学意义(P<0. 05),见表3。

表3 2组患者血清VEGF、bFGF、HIF-1α水平

注：与治疗前相比，#P<0.05；与对照组相比，*P<0.05。

2.42组患者不良反应情况比较治疗期间2组患者不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表4。

表4 2组患者不良反应情况对比(n/%)

3 讨论

原发性肝癌(PHC)是一种高度血管依赖的恶性肿瘤，瘤体中含有丰富的血管，容易在肝内进行扩散和发生血行转移[11]。动脉化疗栓塞术(TACE)一种以瘤内变异血管为靶点的治疗手段，通过超选择性导入栓塞悬液到肿瘤区肝叶动脉，阻断肝动脉对肿瘤供血，并且使得化疗长时间聚集在肿瘤组织附近，最终诱导瘤细胞死亡。这是由于肝癌瘤体95%的血液是由肝叶动脉提供，而正常肝组织75%以上的血液是有门静脉提供[12]，所以行TACE阻断肝动脉对肿瘤供血，对正常肝组织无太大影响，但却能导致肿瘤细胞因缺血而坏死，使得TACE治疗成为中晚期肝癌患者的首选治疗手段，从而许多肝癌患者因此获益。然而单纯的TACE治疗并不能完全阻断血管对肿瘤的供血，且术后使肿瘤细胞及其周围组织因局部缺氧而导致VEGF的表达量过高，从而在肿瘤内部及周围组织形成了新的血管，代替被栓塞的肝动脉重新向瘤组织供血，进而导致残存瘤的进展、转移，乃至形成新的肿瘤病灶[3]。由于单纯TACE治疗术后易复发、转移的缺点，因此有必要寻找一种TACE联合其他治疗手段来治疗中晚期肝癌的方法，以提高其疗效并降低肿瘤复发率。

当前医学界普遍认为VEGF是肝癌瘤内新生血管形成的最强刺激因子，通过激活一系列的信号通路，特异性地增强血管内皮及淋巴管内皮细胞的有丝分裂，最终导致新生血管的生成[13]。bFGF作为一种成纤维细胞生长因子，具有强烈的促血管生成作用，并能促进多种细胞的有丝分裂，其不仅对正常组织起作用，同时还可以促进肿瘤间血管的新生和侵袭[14]。HIF-1α作为肝细胞缺氧条件下的关键调控因子，能够提高VEGF的基因转录水平及其mRNA的稳定性，从而上调VEGF的表达水平，导致机体血清VEGF水平升高[15]。因此本研究采用多西紫杉醇联合索拉菲尼对原发性肝癌患者进行治疗，观察其临床疗效、安全性及对血清VEGF、bFGF、HIF-1α水平的影响，旨在寻找一种更为有效的PHC治疗手段。

本研究结果显示， 观察组患者的临床收益率(87.5%)显著高于对照组(64.6%)(P<0.05)；观察组的生活质量改善情况明显优于对照组(P<0.05)。观察组患者6个月生存率(93.8%)与对照组(87.5%)相比差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者12个月生存率(81.2%)显著高于对照组(54.2%)(P<0.05)。说明多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗中晚期PHC患者的临床疗效显著优于单独多西紫杉醇治疗，且联合治疗在患者生活质量的改善方面明显优于单独多西紫杉醇治疗。此外，联合治疗虽不能提高患者的6个月生存率，但能显著提高患者的12个月生存率，可在一定程度上说明联合治疗能有效延长患者的生存期。观察组患者TACE术后VEGF、bFGF水平呈逐步下降趋势，而对照组患者术后VEGF、bFGF水平呈上升再下降的趋势，观察组患者术后1周及4周的VEGF、bFGF水平均显著优于对照组。两组患者的HIF-1α水平呈上升再下降趋势，术后1周及4周相比于术前差异无统计学意义(P>0.05)，但术后4周时组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明联合治疗在改善患者血清VEGF、bFGF及HIF-1α水平方面明显优于单独多西紫杉醇治疗。本研究结果显示，治疗期间2组患者不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)，说明多西紫杉醇联合索拉菲尼进行治疗并不会增加不良反应，虽然不良反应的发生率较高，但是大部分患者予以对症处理后能够得到有效的缓解，所以整体上来说还是安全可行的。

综上所述，多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌患者的临床显著，能够有效改善患者的生活质量、提高患者的生存率、改善血清VEGF、bFGF及HIF-1α水平，且安全性可以保证，值得临床推广。