基于大数据整合与文本挖掘的中药生物分子信息文献系统关键技术模型*

江启煜 何晓华 刘秀峰 刘慧玲 王庆香

(广州中医药大学 广州 510405)

1 引言

中医药的传承离不开现代化的发展，随着生命科学和中药药理的深入研究，巨量的蛋白、基因、通路等生物信息以及药物实验数据不断被发现，如何基于这些大数据建立中药生物分子信息数据平台，为中医药研究提供方便可靠的基础数据支撑和分析支持，具有重要的科研学术价值。这将有助于促进中药药理与生命科学交叉学科领域的深入研究，为中医药临床与生命科学研究之间提供关键纽带。本研究通过大数据[1-4]和文本挖掘[5-9]技术将多个国际著名生物信息数据库的数据、中药信息以及文献信息进行大规模整合，建立具有多层次信息检索和知识推理发现功能的中药生物分子信息文献系统，具有显著现实意义。

2 系统研发框架与数据库设计

2.1 系统研发技术框架

2.1.1 中药生物分子信息数据库的建立 此阶段主要完成《中药学》﹑TCMID[9]﹑Pubchem[10]﹑HIT[11]﹑Reactome[12]﹑KEGG[13]等数据的采集和整合，形成中药-成份-靶蛋白-生物通路的多层次中药生物分子信息数据库。建立的子库包括中药-功效数据库﹑中药-化学成份数据库﹑成份-靶蛋白数据库﹑靶蛋白-靶蛋白相互作用数据库﹑靶蛋白-通路数据库。

2.1.2 中药生物分子信息文献数据库的建立 通过文本挖掘技术，计算机程序自动从CBM﹑Medkine数据库对中药生物分子信息数据库中的数据进行检索并智能提取返回页面的文献信息，获取的文献信息包括作者、文题、刊名、出版年份、卷号(期号)、起止页码、文摘、关键词，加上检索词、数据库出处这两个字段创建中药生物分子信息文献数据库。

2.1.3 多层次数据信息与文献检索技术的设计与开发 采用双向大数据驱动检索策略分别创建线程向宏观和微观两个层次方向的数据子库同时检索，通过ADO.NET连接SQL Server数据库，在线程同步控制模块的协同下进行数据整合，将最终检索结果返回用户界面[14-19]。支持3种检索模式：单库、跨库、集群跨库检索。

2.1.4 知识发现推理功能的研发 基于后台的生物信息大数据库，生成由巨量信息节点(中药﹑成份及靶蛋白)组成的复杂关联网络[20-22]，对于用户输入的若干关键词(中药﹑成份及靶蛋白)，搜索生成以这些关键词为中心的关联子网络，即能发现这些关键词与其他生物信息之间的拓扑关联。该功能可以发现成份与目标靶点之间的机制路径﹑作用中介及其文献信息，对药物作用机制的研究或新药研发具有重要的揭示和启发作用。该系统主要包括多层次检索﹑推理分析两大模块，系统研发技术框架，见图1。

图1 系统研发技术框架

2.2 数据库设计

2.2.1 基于大数据整合建立中药生物分子信息数据库 由以下子库构成：(1)中药-功效数据库。字段包括ID、标准药名、同义药名、功效、性能、分类。数据来源为《中国药典》第10版以及《中药学》第7版教材。(2)中药-化学成份数据库。字段包括ID﹑标准药名﹑拉丁名﹑中药对应的化学成份名﹑化学成份对应的CAS号。数据来源为TCMID数据库(http://www.megabionet.org/tcmid)，HIT数据库(http://lifecenter.sgst.cn/hit/)，Pubchem数据库(pubchem.ncbi.nlm.nih.g ov/)。(3)化学成份-靶蛋白数据库。字段包括ID、化学成份CAS号、化学成份对应的靶蛋白全名、化学成份对应的靶蛋白Symbol 号。数据来源为TCMID数据库﹑HIT数据库以及Pubchem数据库。(4)靶蛋白-靶蛋白相互作用库。字段包括ID﹑靶蛋白A﹑靶蛋白B﹑相互作用主类型﹑相互作用子类型。数据来源为人类生物通路反应数据库Reactome中的FIsInGene_with_annotations子库(http://www.reactome.org/)。(5)靶蛋白-通路数据库。字段包括ID﹑生物通路名﹑参与的基因集。数据来源为人类生物通路反应数据库Reactome，国际基因组数据库KEGG(http://www.kegg.jp)，国际蛋白质数据库UniProt(http://www.unipr ot.org/)，以及人类基因数据库Genecards(http://www.genecards.org)。上述所需的数据从各大数据库检索提取后按照目标子库的字段进行整合以及预处理后导入SQL Server 2008中，使用SQL Server 2008构建并储存。

2.2.2 基于文本挖掘技术建立中药生物分子信息文献数据库 在具有上述结构化和层次化的中药生物分子信息数据的基础上构建相应的文献数据库是该系统的核心。主要构建药物-化学成份-蛋白(基因)信息的关联科技文献信息。文本挖掘方法为：将药物-化学成份-蛋白(基因)数据库中的每一项关联数据作为检索词，在中国生物医学文献数据库(http://www.sinomed.ac.cn/zh/)以及Medline(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)两大权威生物医学文献数据库中检索相关文献并提取以下信息：作者﹑文题﹑刊名﹑出版年份﹑卷号(期号)﹑起止页码﹑文摘﹑关键词。在上述信息的基础上加上检索词﹑数据库出处这两个字段导入SQL Server 2008中创建中药生物分子信息文献数据库。由于上述检索和信息提取过程非常繁冗，人工操作难以完成，所以本研究使用文本挖掘技术进行自动智能的检索和信息提取。文本挖掘过程为使用编程语言开发文本挖掘程序，以检索提取Medline数据库为例，分析其检索网址的构成以及检索结果网页的源代码，如其带检索词的检索网址为https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=检索词。通过药物-化学成份-蛋白(基因) 数据库中每一项数据之间的关联生成组合检索式，生成相应的网址，如https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=成份And靶蛋白，即能检索化学成份与靶蛋白之间关联的科技文献。使用webbrowsre控件自动加载检索式相应网址，遍历Document对象的所有标签，如果标签的Type是“radio”并且sid等于原网页输出格式中为Medline格式的控件sid，即使用Click方法模拟点击，使其输出Medline格式的结果，待webbrowsre控件重新处于ReadyState状态时，通过innertext方法读取整个Document对象中HTML内容，读取每个检索结果中的FAU(作者)、TI(文题)、JT(刊名)、DP(出版时间)、PG(页码)、AB(摘要)、SO(出版信息)等字段。读取完毕后加上检索词﹑数据库出处这两个字段写入SQL Server 2008中，后期经过人工干预整理将能够建立中药-化学成份-蛋白(基因)文献信息数据库。

2.3 系统检索与推理模型

2.3.1 系统检索 由上述数据库可知各数据子库之间至少有一个字段是关联字段，因此在中药、化学成份小分子、蛋白基因、生物通路、文献信息任意一个数据子库输入检索信息，与其关联的其他数据子库的信息可检索获得。由于每个中药包含许多化学成份(小分子化合物)，每个化学成份可能对应数千个靶蛋白(靶点)，大量的靶蛋白又参与人体许多不同的生物通路，所以从宏观到微观层次的检索数据量非常大。因此采用双向大数据驱动检索策略，即以某一信息子库层次为分界点，分别创建线程向宏观和微观两个层次方向的数据子库同时检索，通过ADO.NET连接SQL Server数据库，在线程同步控制模块的协同下进行数据整合，将最终检索结果返回用户界面。大数据双向多层次检索模块，见图2。

图2 大数据双向多层次检索模块

2.3.2 知识发现推理 与西药相比，中药对疾病的作用具有多成份、多靶点特性，也就是说药物的功效是对多个靶点共同调控的综合结果。然而化学成份与目标靶点或者多靶点之间往往不一定是直接作用的，因此成份与目标靶点或者多靶点之间的作用路径对中药机制的研究或相关的药物实验设计具有重要的揭示和启发作用。知识发现推理功能示例，见图3。如用户要分析化学成份E与基因H之间的关联路径，按照常规检索只能分别获取化学成份E以及基因H单独的信息。但由于E、F、G、H之间在本系统数据库中存在关联性，通过本系统的知识发现推理功能能够生成成份E与基因F、G、H之间的拓扑网络。通过系统的网络图输出即可知道化学成份E与基因H之间的作用路径有两条，一是作用于基因F而调控基因H，二是作用于基因G而调控基因H。基因F和基因G就是本系统发现的化学成份E到基因H的作用中介。具体而言，通过该系统的中药生物分子信息大数据库中的化学成份-靶蛋白数据库以及靶蛋白-靶蛋白相互作用数据库，检索用户输入的两个或多个目标信息与其他信息间的所有关联生成两两关联对，给定一个阈值N, 对于每个关联对，重新检索上述数据库，根据存在的关联将每个关联对扩展为多个N元关联信息链，在所有N元关联信息链中检索同时存在用户输入的两个或多个目标的信息链，将所有这些满足条件的信息链中的关联通过html5语言中的 画布对象功能在页面上将关联网络图画出，可通过集群跨库检索精确获取相关目标关联文献信息。

图3 知识发现推理功能示例

3 系统特色与创新

3.1 专业精准的结构化数据

与现有的数据检索系统平台相比，目前较缺乏专业精准和结构化的中药生物分子信息检索平台。而本系统基于多个著名的国际生物学数据库，将大量的药物﹑化学成份﹑蛋白﹑基因﹑生物通路等生物信息大数据进行多层次的结构化关联整合，形成从宏观到微观的药物-化学成份-蛋白(基因)-生物通路的多层次中药生物分子关联信息数据。

3.2 相关科技文献数据库

虽然目前的文献检索系统平台种类繁多，但大多是某个领域的大范围文献数据库。用户需要根据自身感兴趣知识逐步进行多次组合检索和筛选，得出最终的相关文献。而本系统基于整合的多层次中药生物分子关联信息数据生成内在的知识(检索词)关联复杂网络，除能够直接检索某个知识的相关科技文献外，还能通过关联功能检索与该知识密切相关的其他知识点的科技文献。

3.3 知识发现推理功能

知识发现推理能力是目前大部分检索系统平台所缺乏的，是本系统的重要创新点之一。系统不但能够检索信息数据，而且能够智能推理知识数据之间的关联，这是大数据技术和人工智能算法在中医药数据库应用的未来发展趋势。对用户输入的两个检索词，本系统能够基于生物信息中的蛋白相互作用数据库发现推理这两个检索词之间的内在关联，形成完整的关联路径。该推理功能有助于中药药理机制的发现以及多成份、多靶点相互作用路径的深入研究。

4 结语

中药药理研究是中医药现代化的重要途径，通过大数据和文本挖掘技术整合并挖掘巨量的中药生物分子数据信息以及文献数据，以计算机检索系统的形式将其有机组织联系起来，建立中药生物分子信息文献系统，具有科学性和创新性。该系统功能涵盖中药功效性能等一般信息、有效化学成份，靶点及相关生物通路信息、中药生物分子文献信息查询以及靶点相互作用路径推理等多方面，极大方便科研人员对中药生物分子数据的搜集与分析，有助于推进中药药理科学研究，为中医药研究提供方便可靠的基础数据支撑。因此中药生物分子信息文献系统具有广阔的应用前景。