参芪扶正注射液治疗晚期非小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的Meta分析

俞 欢费煜畅陈培丰

据国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）统计，中国肺癌发生率居所有肿瘤中的第一位，其次为胃癌和肝癌[1]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发生率约85%[2]。目前对于晚期非小细胞肺癌的治疗方案，主要以手术配合放化疗为主，然而许多患者在化疗过程中，会出现肝肾功能损伤、免疫力下降、骨髓抑制、胃肠道症状等不良反应。其中，对于化疗后出现的骨髓抑制，临床上多采用对症处理，如使用人粒细胞刺激因子，然而其效果不持久，需反复给药[3]。随着化疗疗程进展，骨髓抑制程度逐渐加重，难以从根本解决问题。参芪扶正注射液（shenqi fuzheng injection，SFI）用于肺脾气虚引起的神疲乏力，少气懒言，自汗眩晕症状，也可应用于肺癌、胃癌的辅助治疗，临床上多与化疗药物同时使用[4]。笔者运用Cochrane系统评价方法，评价SFI在治疗晚期NSCLC患者化疗后骨髓抑制中的作用，为临床用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用主题词结合自由词的方法，检索中国知网数据库（CNKI）、Pubmed、万方数据库（Wan Fang Data）、The Cochrane Library等数据库，收集2014年1月1日—2018年5月1日相关文献，中文检索词包括：“非小细胞肺癌”、“非小细胞型肺癌”、“非小细胞性肺癌”、“参芪扶正”等；英文检索词包括：“Shenqi Fuzheng Injection”、“SFI”、“Non small cell cancer”、“Non Small Cell Lung Carcinoma”、“Non Small Cell Lung Carcinomas”、“NSCLC”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。无论其是否使用盲法，纳入中文和英文文献。

1.2.2 研究对象 患者经病理学确诊为NSCLC，且临床分期为晚期（Ⅲ~Ⅳ），证型适用SFI，预计生存期超过3个月。患者在进行化疗前无化疗禁忌，造血功能、肝肾功能无明显异常，自身无其他严重内科疾病。

1.2.3 干预措施 对照组采用单纯化学疗法，试验组在对照组基础上联合SFI治疗。

1.2.4 结局指标 选取常用的评价骨髓抑制的指标：白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（Neutrophilicgranulocyte，NE）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（blood platelet，PLT）。

1.3 排除标准 （1）病理诊断不是NSCLC的患者；（2）非临床随机对照试验；（3）化疗前患者有明显造血功能异常、肝肾功能异常、或患有其他严重内科疾病；（4）对照组非单纯应用化疗，或试验组非单纯应用化疗联合SFI，而联合其他治疗方法如放疗、汤药、针灸等；（5）仅有骨髓抑制程度分级，无具体实验室指标如 WBC、NE、Hb、PLT 变化。

1.4 文献筛选 通过数据库检索文献，由两位研究者分别筛选，按照纳入和排除标准判断是否纳入分析，并交叉核查纳入研究的结果。遇到有争议的文献时，通过讨论或由第三位评价者指导，讨论决定是否纳入。资料录入时采取双人录入方式，避免出现错误。

1.5 文献质量评价 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件中的风险偏倚评估工具进行文献质量评价，包括以下标准：（1）随机分配；（2）分配隐藏；（3）对研究者和受试者施盲；（4）研究结局盲法评价；（5）结局数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚来源。由两位研究者独立进行质量评价，遇到有争议的文献，通过讨论或由第三位评价者指导决定。

1.6 统计学方法 应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。采用标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD） 或均差（Mean Difference，MD）及 95%可信区间（Confidence Interval，CI）作为效应指标，采用χ2检验分析文献间的异质性，当异质性较低时（I2＜50%，P＞0.05），选择固定效应模型；当异质性较高时（I2≥50%，P＜0.05），选择随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索策略，共检索到国内外文献111篇，通过阅读题目和摘要，排除非临床随机对照试验、重复发表文献，初步纳入73篇，再进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献，最终纳入11项研究，共包括967例患者，其中试验组481例，对照组486例，见图1，文献基本情况见表1。此外，包括NE作为结局指标进行研究的文献有2篇，但由于其文献数量较少，质量欠佳，故未纳入研究，最终关于NE指标未进行Meta分析。

文献质量评价结果 最终纳入文献11篇，均为RCT 研究。其中 4 篇研究[9，12，14-15]采用随机数字表法进行分配，1篇研究[6]根据入院先后顺序进行分配，其余研究未说明具体随机分配方法；所有文献无充足信息判定干预措施是否被预知；所有研究均未提及是否采用盲法，但研究者判定结局不太可能受盲法缺失影响；所有研究均未明确报道失访和退出人数，但1篇文献[11]由于试验组结局数据较少，研究者判定存在未报道失访或退出人数可能；所有研究均完整报告各个结局指标，无选择性报告；所有文献无充足信息判定是否有其他偏倚来源；所有研究均描述了纳入研究基线情况。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 白细胞（WBC） 共纳入研究11篇[5-15]，进行异质性检验，结果显示数据间无统计学异质性（I2=0%，P＞0.1），故采用固定效应模型进行Meta分析。说明化疗后试验组WBC减少的患者显著低于对照组，SMD=0.35，95%CI=（0.26，0.48），差异有统计学意义（P＜0.05），见图 1-2。

2.2.2 血红蛋白（Hb） 共纳入研究 7 篇[5，7，10-11，13-15]，进行异质性检验，结果显示数据间有轻度异质性（I2=29%，P＞0.1），故采用固定效应模型进行Meta分析。说明化疗后试验组Hb减少的患者显著低于对照组，SMD=0.61，95%CI=（0.44，0.84），差异有统计学意义（P＜0.05），见图 3-4。

2.2.3 血小板（PLT） 共纳入研究 8 篇[5，7-8，10-13，15]，进行异质性检验，结果显示数据间有轻度异质性（I2=42%，P=0.1），采用固定效应模型进行Meta分析。说明化疗后试验组PLT减少的患者低于对照组，SMD=0.68，95%CI=（0.49，0.94），差异有统计学意义（P＜0.05），见图 5-6。

3 讨论

化疗引起的骨髓抑制是化疗药物细胞毒性所导致的主要副作用，可表现为嗜中性粒细胞减少症和缺乏症、淋巴细胞减少症、贫血症和血小板减少症等，其常见并发症包括疲劳、出血、感染、败血症等。临床上骨髓抑制的发生常常限制了化疗剂量，降低抗肿瘤治疗的有效性[16]。目前西医常用的骨髓抑制治疗药物是粒细胞刺激因子，但其并不能拮抗化疗的细胞毒性[17]。因此，寻求长效改善化疗后骨髓抑制的治疗方法，以增强化疗疗效，成为亟待解决的问题。

图4 文献偏倚分析漏斗图

图3 血红蛋白减少情况Meta分析

图5 血小板减少情况Meta分析

图6 文献偏倚分析漏斗图

中医认为，肺癌病机为正气虚损，邪毒内侵，或痰瘀内生，搏结于肺，属本虚标实之证。晚期肺癌病情迁延日久，多以正虚为主[18]，化疗又进一步损伤人体正气，导致脏腑功能失调，气血生化乏源，治宜以扶正为主，祛邪为辅。SFI提取自中药党参、黄芪，党参性甘、平，归脾、肺经，能补脾肺气[19]，补血生津；黄芪性甘，微温，归脾、肺经，能补气健脾，益卫固表[20]。“气为血之帅”，二者合用，共奏益气扶正之功效，从而使血液得以化生，进而达到补益气血，扶助正气，驱邪外出的目的。

研究表明，党参中的党参多糖可以显著升高外周血中的血红蛋白，对免疫有促进作用，并能促进脾脏代偿性造血功能[21]。乔铁等[22]通过动物实验发现，黄芪皂苷可以改善骨髓抑制，激活造血细胞的造血功能。古洪艳等[23]还应用现代技术对SFI整方化学成分进行了研究，分离出黄芪皂苷、黄芪甲苷、异落叶松脂素、丁香脂苷等化合物，为在物质基础层面阐明SFI治疗原理提供了参考依据。有研究对SFI上市后安全性进行了评价，证明其不良反应发生率较低（多为过敏反应），有较好的安全性，说明SFI在恶性肿瘤放、化疗过程中能起到良好的增效减毒作用，可降低癌症患者的死亡率[24]。此外，由于SFI为中成药制剂，临床用药时应辨证施治，适用于治疗肺脾气虚、气血亏虚等证型的患者，禁用于有内热者，以免助热动血，增加出血倾向[25]，从而减少不良反应的发生。

本研究纳入了近5年的文献，着重针对SFI在治疗晚期NSCLC化疗后骨髓抑制方面展开分析，结果显示，试验组患者WBC、Hb、PLT指标下降均低于对照组，显示参芪扶正注射液有显著改善晚期非小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的作用。由于参芪扶正注射液未在国外上市应用，纳入文献全部为国内研究，总体质量偏低，具体化疗方案也不同，存在样本量较小、具体随机方法不明确、未描述是否使用盲法、随访时间较短等问题。文献偏倚分析漏斗图不对称，提示可能有许多阴性结果未被报道，故本系统评价得出结果仅供参考，还需要大量高质量的临床随机对照试验来进一步证实SFI在治疗晚期NSCLC化疗后骨髓抑制的疗效。笔者通过本次研究分析，还对未来研究提出一些展望：（1）现有文献研究SFI对骨髓抑制的疗效时，多总体评估骨髓抑制程度或简单归类为白细胞减少症，建议研究结果中可对具体实验室指标进行分级，以提高研究的准确性和科学性；（2）由于现有试验较少将中性粒细胞（NE）作为结局指标，纳入文献较少，故本研究最终未对NE进行评价，然而在临床治疗中，NE常作为重要的衡量骨髓抑制的指标，建议未来的研究除WBC、Hb、PLT外，还应添加NE作为结局指标之一；（3）本研究证明，SFI在改善晚期NSCLC化疗后骨髓抑制有一定疗效，然而不同化疗方案对骨髓抑制影响程度不同，NSCLC不同分期的患者疗效和化疗毒性也不同，未来研究可关注具体化疗方案和具体分期中SFI的疗效。