血清IgG4水平在诊断IgG4相关性疾病与其他自身免疫病中的临床意义

刘 园 刘 畅

（南京大学医学院附属鼓楼医院检验科 江苏 南京 210008）

IgG4相关性疾病（IgG4-Related Disease,IgG4-RD）是一类与自身免疫相关的慢性炎症性疾病，其主要特征是血清IgG4显著升高，大量IgG4阳性浆细胞浸润于组织中、并伴有席纹状纤维化[1]。该病可影响多种器官和组织，常见受累器官包括唾液腺、泪腺、胰腺、腹膜后间隙、肾脏等[2]。该病常见于中老年男性，代表疾病包括米库利次病(Mikulitz's disease)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)、IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-sclerosing cholangitis,IgG4-SC)及IgG4相关自身免疫性肝炎等[3]。IgG4-RD患者缺乏特异性临床表现，常表现和其他自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)相似。血清IgG4水平测定对于IgG4-RD及其他自身免疫性疾病的鉴别诊断具有一定的临床意义。本文通过对20例IgG4-RD患者和136例其他AID患者的临床资料进行分析，探讨血清IgG4水平在两类疾病鉴别诊断中的价值。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月-2018年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院就诊并进行血清IgG4检测的IgG4-RD患者20例，包括16例AIP，3例IgG4-SC和1例米库利次病；平均年龄56.75±13.44岁。IgG4-RD患者的诊断按照亚洲[4]和Mayo Clinic HISOPt[5]标准诊断标准。其他自身免疫病患者136例，平均年龄43.99±13.80岁，包括白塞病(Behcet's disease)4例，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)14例，系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus,SLE)23例，干燥综合症(sjogren's syndrome,SS)79例，混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease,MCTD)8例，自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)5例，硬皮病(systemic sclerosis,Scl)3例。同时选取20例健康体检者，平均年龄44.35±12.30岁，实验室检查、心电图、影像学等均无异常。各组年龄、性别一般资料差异无统计学意义。

1.2 仪器与试剂

BNⅡ全自动特定蛋白分析仪(德国Siemens公司)，血清IgG4测定试剂盒(德国Siemens公司)。

1.3 标本采集

IgG4-RD患者于糖皮质激素治疗前采集静脉血液标本；其他AID患者为初诊时采集或在活动期治疗前首次采集静脉血标本。采集所有对象清晨空腹静脉血5ml，静置至血块收缩，离心半径10cm，4000r/min离心10分钟，分离血清进行检测。

1.4 检测方法

采用免疫散射比浊法于BNⅡ全自动特定蛋白分析仪上检测IgG4水平，参照试剂说明书，以血清IgG4＞1.35g/L判为升高。

1.5 统计学分析

数据处理采用Graphpad5.0绘图统计软件，血清IgG4检测结果呈偏态分布，采用中位数及四分位数[M(P25～P75)]表示。偏态分布计量资料多组间差异采用Kruskal-Wallis非参数统计比较分析，各组间两两比较采用Mann-Whitney U 检验进行比较分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。绘制受试者工作特征曲线(receive operating characteristic,ROC)，计算血清IgG4诊断IgG4-RD的最佳临界值（cut-off值），并确定其诊断的敏感度、特异度。

2.结果

2.1 各组血清IgG4水平

IgG4-RD患者血清IgG4水平为4.72(2.73～11.78)g/L，其他AID组血清IgG4水平为0.34(0.15～0.88)g/L，健康对照组血清IgG4水平为0.40(0.20～0.62) g/L。采用Kruskal-Wallis非参数统计分析，IgG4-RD组、其他AID组和健康对照组三组结果比较，组间血清IgG4水平差异具有统计学意义（H值为49.07），P＜0.01。以Mann-Whitney 检验进行两两组间比较，IgG4-RD组血清IgG4水平高于其他AID组和健康对照组血清IgG4水平（U值分别为57.50和0），P＜0.01。其他AID组血清IgG4水平和健康对照组血清IgG4水平差异无统计学意义（U值为1.49），P＞0.05。

2.2 血清IgG4鉴别诊断IgG4-RD的ROC曲线

IgG4鉴别诊断IgG4-RD的cut-off值为2.25g/L，AUC为0.982，95%可信区间是0.962～0.999，P＜0.01，敏感度为90%，特异度为95.51%。见图。

图 血清IgG4鉴别诊断IgG4-RD的ROC曲线图

2.3各组血清IgG4升高比率

以IgG4＞1.35g/L为血清IgG4浓度升高标准，20例IgG4-RD患者在治疗前IgG4浓度升高比率为90%，其中有10例IgG4＞5g/L。其他AID组也有部分患者血清IgG4升高，升高比率为13.97%，健康对照组无1例升高。以血清IgG4=2.25g/L为临界值重新分析，IgG4-RD组患者升高比率不变，其他AID组仅有6例血清IgG4浓度高于此临界值，升高比率为4.41%。

3.讨论

IgG4-RD又称IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征，是一种与IgG4相关，累及多器官或者组织的慢性自身免疫性疾病。该病近年来备受医学界关注，其特征性病理改变是一个或多个器官和组织中IgG4+淋巴细胞浸润，进而导致硬化和纤维化改变，可见血清IgG4水平升高。IgG4-RD好发年龄为58～67岁，男女比例约为1.6～4.9：1[6]。IgG4-RD的病因和发病机制尚不明确，可能与遗传因素、免疫因素、微生物感染和过敏反应有关[7]。IgG4-RD患者往往缺乏特异性临床表现，常表现和其他AID相似。目前，IgG4-RD的实验室诊断主要依靠血清学检测和病理学检查，血清IgG4升高是提示IgG4-RD的1个重要指标[8]。

免疫球蛋白G有4个亚型：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，IgG4是含量最低的一个亚型,健康人血清中IgG4水平仅0.08～1.51g/L[9]。传统认为，IgG4水平升高可能与过敏相关。目前亚洲[4]和Mayo Clinic HISOPt[5]诊断标准将血清IgG4纳入标准之一[4]。

本研究结果显示，IgG4-RD患者血清IgG4水平明显高于其他AID组和健康对照组，差异有统计学意义(均P＜0.01)。以IgG4＞1.35g/L为血清IgG4浓度升高标准，20例IgG4-RD患者在治疗前IgG4浓度升高比率为90%，其中有10例IgG4＞5g/L。与此同时，其他AID组也有部分患者血清IgG4升高，平均升高比率为13.97%。可以看出，血清IgG4升高并不是IgG4-RD所特有的，并不能仅仅依靠IgG4升高来诊断IgG4。国内有学者[3]以2.2g/L为临界值诊断IgG4-RD，其敏感性和特异性分别为95.7%和97.4%，AUC为0.995。我们通过ROC曲线分析，临界值为2.25g/L时,AUC为0.982,95%可信区间是0.962～0.999,P＜0.01,敏感度为90%,特异度为95.51%。以血清IgG4=2.25g/L为临界值重新分析各组IgG4水平，IgG4-RD组患者IgG4浓度升高比率不变，其他AID组升高比率降至4.41%。

IgG4-RD对糖皮质激素治疗反应较好，本文9例IgG4-RD患者激素治疗后2个月症状明显缓解，激素治疗前IgG4水平为13.86±12.03 g/L，治疗后2个月IgG4水平为6.55±5.88 g/L，差异具有统计学意义，P＜0.05。当然，由于IgG4-RD病例标本量相对较少，本结论尚需要大量样本量统计分析后进一步验证，血清IgG4水平在IgG4-RD的诊断、治疗和预后判断还需样本扩大后进一步研究。