药物相互作用致华法林抗凝作用增强一例

韩陈香

关键词 华法林；莫西沙星；阿奇霉素；药物相互作用

中图分类号：R973+.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）04-0040-02

Drug interaction enhances warfarin anticoagulation： a case report

HAN Chenxiang

（Department of Pharmacy，Songjiang Mental Health Center， Shanghai 201617，China）

KEY WORDS warfarin；moxifloxacin；azithromycin；drug interaction

华法林为香豆素类口服抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子发挥抗凝作用，是非瓣膜性心房颤动（房颤）治疗的有效药物，有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度为100%，口服给药后90 min达血药浓度峰值，半衰期为36～42 h，吸收后与血浆蛋白结合率达98%～99%，主要在肺、肝、脾和肾中储积，经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。华法林对已经活化的凝血因子无作用，因为华法林于2～3 d后起效，停药后又需多日才能恢復凝血功能。药物、食物、合并用药、饮食或疾病变化都会对华法林产生影响。

1 病例介绍

患者男，68岁，因“咳嗽后一过性黑矇、头晕，意识模糊30 s左右，伴四肢抖动”入院，患者50年前曾患乙型肝炎，未行抗病毒治疗，20年前曾患戊型肝炎，治愈。患者11年前诊断为房颤，于10年前行射频消融术，复律2年后仍有房颤，目前服用美托洛尔25 mg ，3次/d，华法林1.5片（2.5 mg/片），阿托伐他汀10 mg治疗。患者10年前诊断为焦虑抑郁症，控制尚可，目前服用氢溴酸西酞普兰每日10 mg。患者入院前3周诊断为肺部感染，静脉滴注莫西沙星0.4 g/d，1周，症状有好转，改为口服阿奇霉素0.25 g/d治疗4～5 d停药。入院查凝血功能：凝血酶原时间39.1 s，活化部分凝血活酶45.9 s，国际正常化比值（INR）3.54。

入院治疗：考虑为咳嗽性晕厥，对症治疗。临床医生根据INR值停用华法林1 d后，再予每日1片，调整后2 d复查INR值降至1.87，又将华法林加量至每日1.25片，患者因病情好转要求出院，故嘱其院外定期监测INR值。

2 讨论

患者因房颤长期服用华法林1.5片，监测INR值在2～3相对稳定，为何入院时监测INR为3.54出现超标，在调整华法林用药剂量后INR值却突然降低至1.87，是何因素影响使INR值出现较大波动？分析原因认为患者为老年人，且合并多种疾病，虽然心血管药物以及抗抑郁药都会对华法林产生影响，但因是长期服用，不是突变因素，考虑患者在入院前曾因肺部感染接受抗菌药物莫西沙星和阿奇霉素治疗，可能与华法林INR值突变相关。

2.1 阿奇霉素对华法林的影响

在2013版《华法林抗凝治疗中国专家共识》[1]中提到抗菌药物阿奇霉素对华法林很可能会产生增强其抗凝作用的影响。吴薇等[2]报道阿奇霉素口服或静脉滴注3～5 d后，会使患者INR值平均升高2.1±0.5，且阿奇霉素对华法林的影响在老龄患者中最为突出。阿奇霉素作为大环内酯类广谱抗菌药可杀灭人体肠道内产生维生素K的肠道菌群，减少维生素K的摄入量。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶而阻止维生素K在肝脏内合成凝血因子，从而发挥其抗凝作用。因此，阿奇霉素的应用会增强华法林的抗凝效果。另外，阿奇霉素在肝脏内主要经CYP3A4代谢，华法林含2种异构体，S型经肝脏内CYP2C9酶代谢，R型由CYP3A4等酶代谢，因此，两药合用可能产生竞争性代谢抑制作用。对于老年患者，药物代谢率低，即使肾功能肌酐水平正常，其对药物清除率也较年轻人低，因此，华法林的代谢更易受到其他药物的影响。

2.2 莫西沙星对华法林的影响

有文献报道莫西沙星与华法林联合应用会致INR值升高，增加2倍的出血风险，建议增加INR监测频率，可能的机制是其破坏了维生素K的合成，也可能由竞争结合华法林蛋白结合位点引起[3-4]。刘晓等[5]报道华法林联合莫西沙星和阿奇霉素使用7 d后，患者出现血尿。

2.3 最可能的影响药物

患者使用莫西沙星的时间距离INR值测定有3周，莫西沙星半衰期为12 h，基本代谢完全，因此对华法林的影响可以忽略，而阿奇霉素停用时间距离INR值测定约7 d左右，根据阿奇霉素说明书中药代动力学部分提示其在组织中滞留时间较长，释放缓慢，半衰期较长，单剂服药后14 d，仍可在尿中测得原形药物。有试验证实阿奇霉素单剂量给药144 h后仍能测得微量的血药浓度[6]。因此，考虑阿奇霉素体内尚未代谢完全，仍有一定浓度的残留而导致华法林抗凝作用增强的可能性较大。

2.4 测得INR值升高时是否需要立刻调整华法林剂量

临床医生在测得INR值3.54时，立刻将华法林剂量由原来的每日1.5片停用1 d后调整为每日1片，调整2 d复查INR值降至1.87后又调整为每日1.25片。INR值的变化可能与华法林剂量调整和体内阿奇霉素代谢消除降低了其对华法林作用影响等两方面因素有关，使INR值从较高出血风险直接变成了血栓形成风险值。

根据2013版《华法林抗凝治疗中国专家共识》[1]，监测过程中1次INR值升高或者降低，需要及时查找变化原因，而不是匆忙调整华法林剂量。如果连续监测的INR结果在目标范围之外才需要调整华法林剂量。

综上所述，影响华法林疗效的因素较多[7]，华法林与抗菌药物合用时，在启动或者停用抗菌药物时均需增加INR监测频率，尤其是使用半衰期较长的药物时，还需延长监测的时间范围，全面考虑患者前后用药情况，兼顾药物消除时效，根据INR值科学合理地调整华法林剂量，以达到最佳抗凝效果，减少不良反应的发生[8]。

参考文献

[1] 中华医学会心血管病学分会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志， 2013， 52（1）：76-82.

[2] 吴薇， 李艳， 鲁志兵. 阿奇霉素对华法林抗凝效果的影响[J]. 国际检验医学杂志， 2013， 34（23）： 3125-3126.

[3] 陈泳伍， 叶晓芬， 蔡映云. 临床药师参与1例莫西沙星联用华法林致INR升高的药学监护[J]. 上海医药， 2018， 39（13）： 68-71.

[4] Concurrent use of moxifloxacin and warfarin may result in increased risk of bleeding [EB/OL]. [2018-04-14]. http：//www.micromedexsolutions.com/ micromedex2/librarian/PFDefaultActionld/evidencexpert. ShowDrugInteractionsResults.

[5] 刘晓， 孔妍， 崔一民， 等. 3例药物相互作用引起的药物不良反应分析[J]. 中国临床药理学杂志， 2016， 32（21）： 2006-2007.

[6] 张菁， 郭蓓宁. 阿奇霉素临床药代动力学研究[J]. 中国临床药理学杂志， 1996， 12（2）： 89-92.

[7] 中华医学会心血管病分会， 中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志， 2013， 52（1）： 72-86.

[8] 罗敏， 徐珽. 1例经导管主动脉瓣置入术治疗后患者合用华法林与抗菌药物的药学监护[J]. 中国药物警戒， 2017， 14（9）： 555-558.