乳腺癌干细胞中相关因子的研究进展

2019-03-20寇山林徐珊珊周志坚王寿华任艳艳

产业与科技论坛 2019年21期

□寇山林徐珊珊周志坚王寿华任艳艳

周志坚，益都中心医院

乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一，是女性发生死亡的最主要的原因之一。为进一步控制乳腺癌的发生和发展，研究学者做了大量的研究，其中AI-Hajj等[1]在2003年通过动物模型实验，证实乳腺癌干细胞的存在，其细胞表面标志为CD44+/CD24-/low，该细胞仅占乳腺癌细胞总数的2%左右，乳腺癌干细胞的发现为探索乳腺癌的治疗打开了新的局面，本文就乳腺癌干细胞相关因子的研究展开叙述。

一、低氧诱导因子(HIF)对乳腺癌干细胞的影响

肿瘤细胞的生长特点是快速增值、分裂增生，但其存在的环境并不能快速提供足够的能量，那它又是如何生存并能大量增殖呢？肿瘤在组织学上由两个部分组成，一部分是实质，实质是指肿瘤细胞本身；另一部分是间质，间质主要包括血管、淋巴管和纤维结缔组织，对肿瘤的生长起到支撑的作用。而肿瘤在缺氧的微环境下，能够促进血管的生成，血管可以提供氧气和营养物质，促进肿瘤的生长，并且低氧肿瘤细胞对化疗和放疗都有抵抗的作用[2]。

有研究表明，低氧诱导因子(HIF)在肿瘤的发生发展过程中起到至关重要的作用，它是一种与氧调控有关的因子，目前，发现其分型为HIF1、HIF2、HIF3。1992年Semenza和Wang发现了HIF转录因子家族的第一位成员HIF-1α，发现其能控制着整个身体的细胞内缺氧反应，在有氧状态下很快降解，在缺氧的状态下高表达。随后又发现了HIF-2α，它只在特定的细胞类型和肿瘤类型中表达，并介导不同的信号通路[3]。有研究发现，HIF-1α和HIF-2α在乳腺癌的发生发展的过程发挥着重要的作用，尤其是在侵袭和转移方面[4]。

目前，乳腺癌干细胞的分选标准是CD44高表达，CD24低表达，有研究发现，在乳腺癌细胞株中CD44与HIF-2α的表达变化趋势是一致的，表明乳腺癌干细胞的标志物CD44与低氧诱导因子HIF-2α之间存在着密切的关系，具体发生机制目前尚不明确，还需要进一步研究[5]。

二、信号通路对乳腺癌干细胞的影响

乳腺癌干细胞的生长速度是比较缓慢的，其激活还是靠信号通路的激活进行的，在正常情况下，乳腺癌干细胞与正常的干细胞一样，是不受细胞分裂增殖的影响的，但当平衡被打破时，乳腺癌干细胞就会增生分裂，发生突变，诱发乳腺癌的发生，先就几条重要的信号通路做一简要的概述。

(一)Hedgehog信号通路。Hedgehog信号通路是一条比较经典的乳腺癌干细胞信号转导通路，主要由Shh、Ptch、Smo、Gli四种相关蛋白组成，它有两条信号通路，一条是配体依赖途径，另一条是非配体依赖途径。配体依赖途径是指当没有Shh蛋白时，Ptch抑制Smo的活性，但当Shh存在时，Shh与Ptch结合，从而释放了Smo，Smo继续游离到细胞核中与目的基因Gli相结合，诱导Hedgehog信号通路激活，从而诱发乳腺癌的发生发展。非配体依赖途径是指Ptch或者Smo直接发生突变，从而激活目的基因，诱发信号通路发生转导功能。

(二)Wnt信号通路。Wnt信号传导途径的成员包括：Wnt信号蛋白、卷曲蛋白(Fz的)、E-钙粘蛋白、DSH(Dishevledr)、β连环蛋白、TCF/LEF、GSK-3β、APC、轴蛋白、泛素(泛素)，这些构件可以起到开关的作用是Wnt信号和Fz的蛋白质的组合，它们的结合是Wnt信号通路的开始;和β连环蛋白是在该途径中的关键因素，这两种蛋白可以是E-钙粘着蛋白的结合，可以与TCF/LEF结合，还与三个复合物(GSK-3β，APC，轴蛋白)被组合，通过与多种结合不同的成分的，β连环蛋白在细胞质和细胞核可能是影响某些基因[6]的表达变化。

新合成的β-Catenin与APC、Axin、CKI和GSK-3β在Wnt信号通路中未激活的细胞的细胞质中相互作用并结合，形成“Axin APC-GSK3β复合物”。ck1首先磷酸化β-catenin的色氨酸，然后gsk-3β再次磷酸化β-catenin的色氨酸，随后蛋白酶体快速降解β-连环蛋白。当Wnt信号通路被激活时，β-catenin被从复合物中分离出来，并与细胞核中Tcf/Lef转录因子结合，激活靶基因[7]。

有研究发现，在正常的乳腺干细胞中，Wnt信号通路相关蛋白是受到限制的，而在乳腺癌干细胞中Wnt信号通路相关蛋白是高度表达的，也就说明，Wnt信号通路可以激活乳腺癌干细胞，从而促进乳腺癌的发生和发展。还有研究进一步证明了，Wnt信号通路在乳腺癌发生发展过程中所起到的作用，在乳腺癌干细胞中，小鼠乳腺的SP细胞被转入Wnt-1基因后的比例上升了2～3倍,而转入β连环蛋白后上升了9倍。体外加入Wnt-3a后，SP比例甚至增加到了70%。更有研究发现抑制乳腺腺泡前体细胞β-连环蛋白信号，可阻断乳腺发育和妊娠诱导的增殖，提示β-连环蛋白是乳腺癌干细胞的生存因子。

(三)Notch信号通路。Notch信号通路主要有Notch受体、配体、CSL DNA结合蛋白等其它效应物共同组成。其激活途径主要有两种，一种是CBF-1/重组信号结合蛋白Jκ依赖途径，另一种是CSL非依赖途径。Notch信号通路的激活直接影响了乳腺癌的侵袭和转移，有研究发现，在乳腺癌细胞中，Notch1的胞内段(NICD)高度表达，它可以让E钙粘蛋白的表达减少，从而促进乳腺癌的侵袭和转移，同时Notch1还能够抑制细胞凋亡，导致乳腺癌细胞不受控制的生长，促进肿瘤的发展。还有研究发现，在乳腺癌干细胞群中，Notch相关蛋白的表达量也是非常高的，它既可以维护乳腺癌干细胞原有的特性，又可以促进乳腺癌干细胞发生自我更新，这一特点有望成为临床上进行靶向治疗的新的靶向因子。

三、雌激素对乳腺癌干细胞的影响

在正常人体中，雌激素对乳腺的分化和增生起到关键性的作用，但也对乳腺癌的发生和发展起到促进的作用。大量临床资料显示，雌激素阳性的患者其预后要比雌激素阴性的患者预后要好，其细胞的分化程度高，恶性程度低，雌激素阴性的患者耐药性高，预后较差。有研究发现，雌激素与Hedgehog信号通路的相关因子存在着联系。众所周知，Hedgehog信号通路是乳腺癌干细胞中较为经典的通路之一，其成员中Shh与Gli都发挥着重要作用，而雌激素与它们之间都有着密切的联系，阻断ER的活性，可以降低Shh的表达，从而不能激活Hedgehog信号通路，无法刺激乳腺癌干细胞的增生分裂增殖，可有效抑制乳腺癌的发生和发展。乳腺癌也可通过上调Gli-1抑制雌激素受体的表达，这样可以通过抑制雌激素受体的活性来降低对雌激素的依赖。但也有研究发现，与上述结论并不一致，雌激素与Hedgehog信号通路相关因子之间没有关联性，目前，研究机制尚不明确，还需进一步的实验研究，以明确结论。