精神分裂症超高危分子遗传学的研究进展

何小燕 侯彩兰 黄颖华 黄卓慧 贾福军

(1 广西医科大学第四附属医院临床心理科，柳州市 545000，电子邮箱：shsh1014@sina.com；2 广东省精神卫生中心心理精神科，广州市 510000)

【提要】 精神分裂症超高危的转化与多种因素有关，近年来越来越多的文献显示精神分裂症超高危转化的机制与分子遗传学有关，因此本文对精神分裂症超高危的分子遗传学相关研究进展进行综述。

精神分裂症是一种严重的精神障碍，大部分精神分裂症患者会出现精神衰退及社会功能残疾[1]。自1980年起，有学者发现精神分裂症患者在确诊前存在一些早期不典型的表现，比如逐渐出现认知功能受损和社会功能障碍[2-3]，这些表现可持续几天至数年，平均可达5年[4]。这段相对平缓的“前驱期”被称为“精神分裂症超高危(ultra high risk for psychosis，UHR)”“精神分裂症风险综合征”或“临床高危”[5]。在大多数情况下，处于UHR阶段的人群发展为精神障碍的风险较高[6]，其中约有36%的UHR者在3年内转化成以精神分裂症为主的精神病性障碍[7]，但仍有64%的UHR者没有转化，因此如何更准确地预测精神分裂症转化成了研究热点。研究显示，异常的思维内容以及怪异思维的严重性能够良好预测精神分裂症是否转化[8-11]。精神分裂症是一种以遗传因素为主要原因的精神障碍，遗传度为80%左右[12]。研究显示精神分裂症与多种基因相关[13]。为明确UHR个体的基因分布是否与正常人不同、是否存在某些基因影响了UHR个体的转化等，本文就近年UHR分子遗传学的相关研究进展进行综述。

1 易感基因

目前精神分裂症的基因研究多采用关联研究、连锁分析、候选基因筛查等技术[14]。神经调节素1(neuregulin 1，NRG1)基因、D-型氨基酸氧化酶激活剂(D-amino acid oxidase activator，DAOA)基因在与精神分裂症的连锁分析以及关联分析中都得到了阳性结果，结果显示以上两种基因与精神分裂症的发病相关。

1.1 NRG1 NRG1基因位于8p21-p12，与神经发育密切相关，且与多巴胺能神经元、谷氨酸能神经元和γ-氨酸丁酸能神经功能有关[15-16]。研究显示NRG1基因与精神分裂症相关，已成为诊断精神分裂症最重要的候选基因之一[17]。

2006年一项关于UHR转化与NRG1基因多态性相关性的研究中，研究者对家庭成员中至少有2名精神分裂症患者的79个高危个体进行了长达10年的随访,发现在这79名高危个体中12名NRG1基因SNP8NRG243177多态位点的基因型为TT的个体全部转化为精神障碍，转化率明显高于基因型为TC和CC的个体，且基因型为TT的个体平均智商也明显低于另外两组基因型[18]。2009年Kéri等[19]的研究中根据危险精神状态综合评价诊断标准纳入了67名UHR人群，检测了NRG1基因的20个多态性位点，结果同样显示25名SNP8NRG243177位点基因型为TT的个体全部转化为精神障碍。然而2013年Bousman等[20]对225名UHR个体进行NRG1基因检测，未发现SNP8NRG243177位点多态性与转化率存在关联，但发现NRG1基因的两个单倍体(single nucleotide polymorphisms，SNP)(rs12155594和rs4281084)能够预测UHR人群是否转变为精神障碍：rs12155594位点基因型为TT或TC的个体转化为精神疾病的风险比基因型为CC的个体高2.34倍，rs4281084位点等位基因为A的个体转化为精神障碍的风险比等位基因型为G的个体高1.55倍；UHR人群中每增加1个rs12155594-T等位基因或者1个rs4281084-A等位基因，其转化为精神障碍的风险可增加1.5倍；含有3种以上等位基因的个体有71.4%转化成精神障碍。因此对NRG1基因的检测可以提高识别UHR个体转化为精神障碍的能力。

1.2 DAOA 多项研究显示DAOA基因与精神分裂症有关[21-22]。DAOA又称G72基因，是一种哺乳动物的特异基因，位于13q34，其在精神分裂症患者背外侧前额叶皮质中表达增加[23]。DAOA基因是D-氨基酸氧化酶的活化剂[24]，该酶能够氧化谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸盐受体，因此有学者认为DAOA基因与精神分裂症的谷氨酸功能障碍假说有关[24]。2010年Mössner等[25]对82名UHR个体进行为期2年的随访及心理干预，同时检测了DAOA基因的9个多态性位点，发现rs1341402位点基因型为CC的个体全部转化为精神障碍，转化风险是基因型TT或者CT基因型的4.588倍；rs778294位点基因型为AA个体的转化率为50%，而基因型为GA或者GG个体的转化率为22%。然而Bousman等[20]并未发现DAOA基因对UHR个体转化率有明显的作用。

2 染色体

染色体22q11.2缺失综合征(chromosome22q11.2 deletion syndrome，22q11DS)是一组发病率较高的遗传综合征，遗传学基础是染色体22q11.2区域缺失，目前被认为与精神疾病，特别是与精神分裂症的发生明显相关，大约23%～45%的青少年22q11DS患者经历了短暂性精神分裂症性体验，高达40%的成人22q11DS患者被诊断精神障碍[26-30]。研究表明45%～56%的22q11DS患者有UHR症状，有10%～21%符合UHR的诊断[26，28-33]。Armando等[27]比较了伴有22q11DS的UHR患者及无22q11DS的UHR患者的阴性症状和阳性症状，发现两组患者的阳性症状无显著性差异，而伴有22q11DS的UHR患者阴性症状更严重。笔者认为UHR与22q11DS可能存在共同的发病机制。Schneider等[29]将89名22q11DS患者分为两组，一组符合UHR诊断(22例)，另一组不符合UHR诊断(67例)，追踪随访32个月后发现，符合UHR诊断的22q11DS患者转化为以精神分裂症为主的精神障碍的转化率为27.3%，而不符合UHR诊断的22q11DS患者的转化率为4.5%。尽管如此，不符合UHR诊断的22q11DS患者的转化率也比普通人群高很多，可能在这部分22q11DS患者中存在转化为精神分裂症的其他风险因素。从以上研究可以看出22q11DS患者有较多的UHR症状，并对UHR的转化有一定的影响。

3 基因表达

随着后基因组时代的到来，对某个基因或者整个基因组表达水平的研究成为发掘疾病相关基因的又一重要手段。基因表达可以同时反映遗传因素和环境因素对疾病的影响，因此非常适用于寻找如精神分裂症这种复杂疾病的风险因素[34]。

有学者认为基因表达对UHR的转化有影响：2012年Kiss等[35]检测了97例UHR患者以及50例正常健康者的NRG1基因表达水平，经过1年的随访，发现97例UHR患者中有31例转化为精神分裂症，这31例患者外周血NRG1基因的表达水平明显低于UHR未转化患者及正常健康人群，而UHR未转化患者与正常健康人群NRG1基因的表达水平无差异。2015年Santoro等[36]检测了UHR、首发精神分裂症(first-episode psychosis individuals，FEP)、正常对照人群外周血中12个研究较多的精神分裂症相关基因的表达水平，结果显示UHR人群的泛有素融合降解基因(ubiquitin fusion degradation1-like，UFD1L)与FEP及正常对照人群相比表达水平上调；而UHR人群与FEP人群比较，其髓鞘碱性蛋白基因表达水平下调，表明UFD1L基因未来可能可以作为UHR人群特异性的生物标志物。

4 表观遗传学

遗传因素决定了个体对疾病的易感性，而表观遗传最终控制疾病的发生和表型。在表观遗传学的相关研究中，DNA甲基化是研究较为深入的机制。所谓DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的调节作用下，在基因组胞嘧啶-鸟嘌呤(cytosine phosphate guanine,CpG)二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共价键结合一个甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)，而5mC大部分出现在CpG二联核苷酸上。CpG串联排列形成CpG岛，CpG岛常常富集在基因的启动子区域，CpG岛的甲基化可使基因沉默，可调节基因的表达。一项大型关于精神分裂症患者全基因组甲基化的研究显示，与正常对照组相比，精神分裂症组有139个具有差异性的甲基化CpGs[37]。2017年Kebir等[38]对39例UHR个体(1年后有14例转化为精神障碍，25例未转化)进行基因组DNA甲基化检测，发现UHR个体转化为精神障碍与特异性甲基化有关，甲基化主要集中在1q21.1及谷胱甘肽S-转移酶同种型mu5基因启动子区域的6个CpG岛簇；进一步分析最相关的100个甲基化位点，发现甲基化水平能够正确预测UHR个体是否转化为精神障碍，因此认为DNA甲基化反映了UHR个体转化为精神障碍的生物学机制。

5 总结与展望

明确UHR的转化机制，准确识别易转化的个体并进行干预，对精神障碍的预防具有极为重要的意义。但是UHR的转化机制非常复杂，遗传因素只是一部分原因。目前有关UHR转化的分子遗传学的研究较少，普遍存在样本量较小、选取基因不一致等局限性。未来的研究应采用大样本、统一的UHR入选标准，并关注基因与环境的交互作用，以期进一步揭示UHR转化的机制，能够更加准确地预测UHR的转化。