单次空腹血糖测量与口服葡萄糖耐量试验对不良围产期结局的预测价值分析

张政梅，崔小宁，梁娜

(陕西省延安市人民医院产科，延安 716000)

大于胎龄儿(LGA)是指出生体重≥相同胎龄平均体重的90%，是产妇高血糖导致的主要不良结局。LGA是出生创伤和早产以及难产的主要因素，常常导致孕妇需行剖腹产[1]。LGA的长期影响包括肥胖、代谢综合征、2型糖尿病和胰岛素抵抗[2]。在临床上，妊娠期糖尿病(GDM)治疗的主要目的是控制糖代谢，从而降低巨大胎儿和产科并发症的发生，防止后代肥胖。过去30年中，常用的GDM筛查方法除口服葡萄糖耐量试验(OGTT)外，还有单次空腹血糖(FPG)测试，后者因其廉价、可靠、可重复、接受度高等特点在临床应用广泛[3]，该方法在引入国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG)标准后再次受到重视。早期的研究表明，与负荷后血糖检测相比，FPG对LGA的预测能力更好[4]。最近的一项系统性回顾发现，与负荷后血糖浓度相比，FPG浓度与LGA相关性更强[5]。FPG指标很大程度上取决于GDM检测的具体标准，但目前关于FPG预测异常围生结局的信息有限。美国预防服务工作组建议，GDM筛查试验的金标准应该包括一个妊娠结局[6]。FPG测量是否足以预测不良围产结局的风险，目前仍存在不确定性。本研究的目的是评估单次血糖测量和完整的75 g OGTT筛查在预测孕妇(主要针对体重异常的孕妇)围产期风险中的效果。

资料与方法

一、研究对象

选择2010年3月至2017年5月间于本院产科分娩的15 198例孕妇为研究对象。纳入标准：(1)居住于本市；(2)预期与子女在本市居住至少3年；(3)计划于本院产科接受常规产前保健及分娩；(4)符合GDM标准(FPG≥7 mmol/L或2 h 75 g负荷后血糖≥11.1 mmol/L)。排除标准：(1)怀孕前患有糖尿病或慢性高血压的产妇；(2)多胎妊娠、终止妊娠或缺少OGTT和分娩数据的产妇。所有符合纳入标准的研究对象均签署了书面知情同意书，并完成自我管理的综合调查问卷。本研究经本院伦理审查委员会批准。

二、研究方法

1.血糖检测：OGTT检测：参与者在妊娠22～28周之间接受标准OGTT。按照WHO标准，参与者遵照医生指示，在测试前一夜禁食(8～14 h)(抽血前由护士再次确认)。将75 g无水葡萄糖溶于300 ml水中让参与者服下，使用NaF/EDTA管分别于服药前空腹时、服药后1 h和2 h采集2 ml血液样本。3次采血完毕后，将血液样品送到实验室离心检测，使用美国Beckman Coulter AU5800自动分析仪，根据糖激酶法测定血糖水平。本研究中，因为空腹随机采血和OGTT空腹时采血条件一致，故直接将OGTT空腹血糖水平对应为FPG水平。在每个研究批次中，设置质量控制血浆来计算变异系数。低值和高值的变异系数分别为1.63%和1.43%。

2.观察指标：记录受试者的一般临床特征、分娩及新生儿情况等，包括婴儿出生体重、出生体重Z评分(儿童体格发育分析方法)、LGA比例、适于胎龄儿(AGA)比例、小于胎龄儿(SGA)比例、剖宫产和早产。分娩后立即由助产士测量婴儿出生体重。使用当地人口出生体重参考值，计算出生体重Z评分。在妊娠的第3个月或第6个月，通过超声检查中估计胎龄。LGA为婴儿出生体重大于相同胎龄、性别婴儿平均体重的90%；SGA为指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值-2SD或第3百分位的新生儿。AGA为出生体重在所在孕周正常范围内的婴儿。早产为妊娠不足37周时自发性早产及(或)胎膜早破导致提前分娩。

三、统计分析

结 果

一、一般情况比较

本次共招募了15 198名产妇参与队列研究。因下述原因排除了2 309名患者：退出研究(n=623)，妊娠前诊断为高血压(n=44)，糖尿病(n=28)，多胎妊娠(n=319)，终止妊娠(n=143)，死胎(n=27)，分娩数据丢失(n=227)，以及OGTT数据丢失(n=898)。研究中纳入了12 889名产妇及新生儿信息。表1汇总了参与者的基线特征。患者平均FPG、1 h、2 h血糖水平分别为(4.3±0.4)mmol/L、(7.7±1.7)mmol/L、(6.6±1.4)mmol/L。

表1 受试者临床特征(n=12 889)

二、纳入患者分娩及新生儿情况

参照IADPSG标准，我们建议纳入患者中1 779名GDM患者随后接受饮食和运动治疗(425名患者FPG≥5.1 mmol/L，1 354名患者FPG<5.1 mmol/L且负载后血糖异常)。11名患者(11/12 889，0.1%)继续接受胰岛素治疗。因有211例患者最后在外院分娩，随访了分娩方式，总的剖宫产发生率为34.0%(4 383/12 889)；分娩孕周、新生儿出生体重等指标未纳入统计。纳入统计的患者中，早产和自发性早产儿分别占比5.0%和3.4%；SGA、AGA和LGA分别占比7.3%、81.6%和10.5%(表2)。

表2 纳入患者的产科结局

三、产妇血糖与围产期不良结局之间的关系

在分类变量的测量结果中，LGA的相关性最强(ORs范围为1.17～1.37)，与剖宫产和自然早产的相关性较弱(ORs范围分别为1.03～1.12和1.05～1.21)。与FPG和负载后血糖浓度的相关性相比，FPG和出生体重、出生体重Z评分和LGA之间的相关性最强(表3)。

讨 论

本研究对空腹、1 h和2 h血糖与剖宫产术和自发性早产的相关性进行了观察。FPG具有与OGTT(OGTT期间的空腹、1 h和2 h血糖值)相当的识别能力，可用于预测LGA。这与亚洲队列研究和最近的系统性回顾报道的结果[7-8]基本一致。许多利用FPG筛查GDM的研究仅纳入了具有临床病史或血糖试验阳性的患者，这可能导致研究人群出现偏倚，使FPG的预测能力看起来提升，并造成对整个研究人群的限制。以往针对FPG预测能力的研究，以GDM为金标准，而非妊娠结局[9]。少数基于妊娠结局的研究比较了FPG和负载后血糖预测围产期结局的能力，结果表明负载后血糖的ROC曲线面积(AUC)能够预测LGA[10-11]。Disse等[11]人发现FPG是唯一能够预测LGA的血糖值,本研究结果与之一致。在高血糖和妊娠不良后果(HAPO)研究子队列中，Kalter-Leibovici等[12]人发现，约有1/3 IADPSG阳性的患者，巨大胎儿风险较低，我们应该用另一种方式(FPG≥89 mg/dl)对她们进行筛查。

表3 孕妇葡萄糖水平和围产期不良结果之间的相关性 [ORs(95%CI)]

已有研究显示，IADPSG阳性FPG的患者，LGA发生率最高(19.5%)，其次是IADPSG阳性1 h和/或2 h血糖水平和正常血糖水平的患者(12.6%)，以及IADPSG-阴性患者(8.2%)[13]。该结果部分支持本研究发现(与FPG异常相比，单独的1 h和/或2 h血糖水平异常导致LGA的风险较低)。基于这些研究结果，建议在筛查和管理LGA高风险孕妇时，可以选用单次FPG测量，而非OGTT。众所周知，FPG和负载后血糖水平反映了GDM患者的代谢改变，这种关系不能从FPG值中观察到。然而，GDM普查的目的是对LGA进行风险分层，并提高FPG测量的可接受性和成本效益。胰岛素已被证明是最重要的生长激素，它可以导致产妇在妊娠期发生高甘油三酯血症，改变患者和胎儿间的脂质转运，上调其他胎盘营养物质转运途径。既往研究显示，基础胰岛素抵抗(通常胰岛素水平较高)对FPG水平升高起着最关键的作用，而血糖诱导的胰岛素分泌减少(胰岛素减少)是导致一般人群中2 h葡萄糖水平升高的最重要因素。一些研究还报告，妊娠期FPG水平升高的患者，空腹胰岛素水平较高，这主要是肝脏胰岛素抵抗造成的，她们比仅有负载后血糖升高的患者更需要进行胰岛素治疗[14]。这些研究表明FPG升高对胎儿生长影响大于负荷后血糖水平升高(通过提高产妇胰岛素水平)。

本研究有几项优势：首先，以往的大多数研究都是基于不同GDM诊断标准探讨FPG筛查GDM的能力，而非基于妊娠结局[15]。其次，我们的研究属于大数据研究，避免少量样本带来的偏差。但同时，本研究也有一定的局限性。首先，没有收集脐血c肽浓度和新生儿脂肪质量，而二者已被纳入IADPSG标准。LGA和新生儿肥胖与胎儿高胰岛素血症之间存在强相关性，且不受混杂因素影响[9]。虽然新生儿肥胖是孕期高血糖导致胎儿宫内发育异常的指标之一，但截至目前仍未确定新生儿肥胖会造成的长期影响[16-17]。其次，在本研究中，GDM患者通常接受饮食和运动干预，只有很少一部分患者接受胰岛素治疗。GDM治疗可能会降低不良反应的发生率和母体高血糖对胎儿生长的先天影响。GDM治疗的敏感性分析也表明，GDM患者OGTT测试结果与LGA之间的相关性，与非GDM患者OGTT与LGA的相关性相似。然而，需要进一步的研究来确定用于高风险筛查的最佳FPG阈值。第三，本次研究的参与者是从三甲医院收集而来的，他们可能有较高的社会经济地位，这可能对于将我们的调查结果应用到其他研究中有所限制。最后，本次研究没有进行不良妊娠结局相关ROC曲线分析。另外，在本研究中，大约有12%的参与者随访或数据丢失。我们发现纳入研究的妇女及其基线特征，除了奇偶校验外没有统计学差异。因此，排除这些妇女不会显著改变研究结果。

总之，目前的分析提示1 h和(或)2 h血糖水平对于LGA的预测能力有限。认为单次FPG筛查能有效地检测并识别中国的LGA高风险人群。它将显著减少实验室负担、干预人数、早期出生和剖腹产率，以及需要特别护理的新生儿，特别是在中国许多医疗资源有限的地区。但将本研究结果应用到其他研究时，应考虑患者FPG、1 h或2 h血糖之间的差异。