根治性前列腺切除术后勃起功能障碍不同治疗方案的Meta分析

曾广启，赵洪福

(青海省妇幼保健院男科，西宁 810000)

近年来，我国前列腺癌发病率逐渐上升，且发病年龄呈现“年轻化”趋势，根治性前列腺切除术(RP)是局限性前列腺癌的有效治疗方法，但术后勃起功能障碍(ED)却严重影响患者的生活质量[1]。尽管通过术中精细解剖来保护性功能有效可行，但即便如此，ED的发生率依然高达50%，2015年第四届国际性医学专家学术会议(ICSM，2015)指出[2]，口服药物5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-Is)及阴茎海绵体药物注射前列腺素E1(PGE1)可用于ED的症状治疗，真空负压勃起装置(VED)可做为ED的康复治疗方法。但目前对RP术后ED的研究报道样本量较少，缺乏相关循证医学证据，本研究以此为切入点，对相关研究进行Meta分析，以期为临床治疗提供一定参考。

资料与方法

一、文献资料

以“根治性前列腺切除术、勃起功能障碍”为中文检索词，以“radical prostatectomy and erectile dysfunction”为英文检索词，计算机检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，搜集有关RP术后ED不同治疗方案的相关研究，检索时限为建库至2018 年4月。纳入标准：(1)研究类型：国内外公开发表的RP术后ED治疗的随机对照研究(RCT)或病例对照研究，语种限定为中文和英文。(2)干预措施：试验组患者接受PDE5-Is、PGE1药物治疗或VED物理治疗；对照组系安慰剂治疗或空白对照。(3)疗效评价手段相同或类似。(4)文献所包含的数据完整，能够根据报告结果进行相关推导。排除标准：(1)重复报道、质量差、信息太少、具体数据描述不清及无法利用的文献；(2)病例报道、摘要、评论、综述及Meta分析类文章。

二、研究方法

1.评价指标：鉴于部分研究可能未提供完整的二分类数据，本研究根据之前文献方法[3]提取各纳入研究治疗结束后患者勃起满意度改善情况的相对危险度(OR)及其95%CI进行Meta分析。

2.资料提取：由两名评价员独立提取纳入研究资料，主要内容包括：(1)一般资料：第1作者，出版时间，国别；(2)研究特征：研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性及干预措施、样本量。然后对结果进行交叉核对，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通过讨论或与第三位研究员协商确定。缺乏的资料通过电话或信件与作者联系予以补充。

3.文献质量评估：采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)工具对非随机对照试验(NRCT)进行质量评价，依次从研究对象的选择、组间可比性、结果的测量三个方面进行评分，根据总分最后得到综合性偏倚程度评价；根据Cochrane Handbook评价RCT，可以从随机化过程、分配隐匿、盲法实施、资料完整性、选择性报道、其他可能存在的风险6个方面分别对文献逐一进行质量评价，每一方面的质量可分为低偏倚、高偏倚、不确定偏倚；最后得到综合性偏倚程度评价。

三、统计学分析

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行Meta分析。对纳入研究进行异质性分析，统计学异质性采用χ2检验，对无异质性(P>0.05，I2<50%)的研究结果采用固定效应模型合并效应量，反之则采用随机效应模型。如研究间异质性太大，无法进行Meta分析时，则进行描述性分析。运用漏斗图对文章的发表偏倚进行判断。

结 果

一、检索结果及纳入研究的基本特征

初检文献1 088篇，通过阅读摘要和全文排除后纳入35篇，再经过认真阅读全文，最终纳入符合标准的16篇研究(2 012例患者)[4-19]纳入本Meta分析。各研究试验组所采取的治疗措施为单一使用PDE5-Is、PGE1、VED其中的一种，对照组均为空白对照；绝大多数文献采用的评价手段为国际勃起功能问卷(IIEF)，纳入文献均直接提供或根据原始数据可计算出患者治疗后勃起满意度的相对危险度及其95%CI，其中5篇文献[5，7，16-18]为病例对照研究，其余均为临床RCT(表1)。文献质量评价结果显示纳入的11篇RCT均描述了随机化过程，大多数文献描述了具体的盲法实施的方法，详细描述了失访情况；5篇病例对照研究中综合评价总分7～8分有4篇，6分1篇，综合评价文献偏倚风险低。

表1 纳入研究的文献一般情况

注：*IIEF：国际勃起功能问卷；IIEF-EF：IIEF勃起功能专项评分；SHIM：男性性健康量表

二、Meta分析结果

1.PDE5-Is治疗效果：共计11个关于PDE5-Is治疗RP术后ED的临床研究[9-19]，异质性检验后采用固定效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示应用PDE5-Is对RP术后ED的患者满意度改善程度显著优于对照组[OR=1.73，95%CI(1.34，2.23)，P<0.01]。鉴于3种PDE5-Is的分子结构及半衰期存在一定差异，对不同类型的PDE5-Is进行亚组分析，结果提示伐地那非、西地那非、他达拉非对RP术后ED患者的满意度改善程度均显著优于对照组，具体为伐地那非[OR=1.69，95%CI(1.12，2.56)，P<0.01]，西地那非[OR=2.18，95%CI(1.28，3.73)，P<0.01]，他达拉非[OR=1.53，95%CI(1.02，2.31)，P<0.01](图1)。

2.VED治疗效果：共计2个关于VED治疗RP术后ED的临床研究[6，8]，异质性检验后采用固定效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，与对照组比较，应用VED对RP术后ED患者的满意度改善无显著疗效[OR=1.51，95%CI(0.76，3.00)，P=0.24](图2)。

3.PGE1治疗效果：共计3个关于PGE1治疗RP术后ED的临床研究[4-5，7]，异质性检验后采用随机效应模型进行数据合并，Meta分析结果显示，与对照组比较，应用PGE1对RP术后ED患者满意度的改善疗效显著[OR=8.50，95%CI(3.09，23.42)，P<0.01](图3)。

图1 PDE5-Is治疗RP术后ED临床疗效的Meta分析

图2 VED治疗RP术后ED临床疗效的Meta分析

图3 PGE1治疗RP术后ED临床疗效的Meta分析

三、文献发表偏倚分析

对纳入PDE5-Is治疗效果的研究结果进行偏倚分析，以OR为横坐标，SE(log[OR])为纵坐标绘制倒漏斗图，结果显示各纳入研究在漏斗两侧基本呈均匀分布，无明显发表偏倚(图4)。

图4 PDE5-Is对RP术后ED治疗效果的漏斗图

讨 论

正常状态下的阴茎勃起是通过性刺激，介导海绵体神经末梢以及血管内皮细胞释放神经递质，从而作用于阴茎血管平滑肌使其扩张充血，最终实现阴茎勃起。RP术后ED受到年龄、合并症、手术方式、术前性功能、肿瘤临床分期、手术损伤阴茎海绵体神经等多个因素的影响，海绵体细胞和神经功能损伤影响最大。

PDE5-Is通过选择性竞争抑制PDE5的活性，使细胞内环磷酸鸟苷浓度升高，激活蛋白激酶G，从而使阴茎海绵体平滑肌舒张，阴茎充血勃起[20]。本Meta分析发现，目前关于PDE5-Is治疗ED的临床研究最多，PDE5-Is对ED的恢复作用显著。西地那非、伐地那非、他达拉非是目前常用的3种PDE5-Is，西地那非与伐地那非的分子结构类似，半衰期都相对较短，分别约为2.6 h～3.7 h及3.9 h，需要在接近性活动的时间提前服药；他达拉非分子结构与前两者显著不同，半衰期长达17.5 h，对性活动时间依赖性不强[21]。本研究对不同类型的PDE5-Is进行亚组分析，结果提示3种PDE5-Is均能显著改善RP患者术后ED，其中以西地那非效果较为显著。有研究认为，术后服用PDE5-Is越早对ED的恢复效果越好，原因考虑为早期应用PDE5-Is能有效预防局部缺氧导致的阴茎海绵体平滑肌细胞凋亡及避免海绵体组织纤维化[22]。本研究中绝大多数研究是在手术后2～3周内即开始服用PDE5-Is。关于PDE5-Is的副反应，包括头痛、消化不良、肌痛、腹泻等症状，各纳入文献中均报道轻微。

考虑到PDE5-Is的作用效果容易受到海绵体神经以及小血管内皮功能的影响，VED也可作为ED的治疗方式之一。VED不同于模拟正常勃起生理机制，它是通过负压吸引增加阴茎海绵体内血供，同时紧缩扎在阴茎根部的压力环阻断静脉血回流从而维持阴茎勃起功能，整个过程不需要神经源性及血管源性因素参与[23]。由于VED本身作用机制并非模拟正常生理机制，故其疗效尚不肯定，既往研究提示其有效率波动在65%～90%左右[23]。2015年ICSM将其列为康复治疗方法而非症状治疗方法。本研究结果显示VED对RP术后ED患者的满意度无显著改善。鉴于VED的疗效有限，多个研究推荐VED和PDE5-Is联合治疗，刘涛等[24]研究发现，对RP术后ED患者早期应用西地那非联合VED具有明显的协同作用，可有效改善患者的阴茎长度、周径与硬度，提高IIEF-5评分；安琪等[25]Meta分析发现VED联合PDE5-Is治疗可有效地改善ED患者的满意度，并显著提高IIEF-5评分，但单独应用VED，则不能显著提高患者的IIEF-5评分。本研究结果与其结果一致，但需要指出的是，目前关于VED治疗ED的文献较少，故研究结果有待于进一步商榷。

PGE1是精液中的自然成分，可激活阴茎海绵体平滑肌细胞腺苷酸环化酶，通过舒张阴茎动脉、松弛海绵体平滑肌实现阴茎勃起[26-28]。目前主要有两种给药方式：海绵体注射及与透皮剂混合制成乳膏剂通过尿道给药。本研究发现PGE1阴茎注射或尿道给药可显著改善ED症状，但同样因纳入文献较少，研究结果尚需进一步证实。此外，因局部注射刺痛感及反复穿刺导致的海绵体纤维化及阴茎硬结等副反应，限制了PGE1的临床应用。

本研究尚存在以下不足之处：(1)患者术前年龄及勃起功能是RP术后ED发生的重要影响因素，但因纳入文献质量有限，未对此进行进一步分析，潜在增加了纳入研究间的异质性；(2)随访时间的长短对RP术后ED的诊断存在一定影响；(3)各研究间性功能评价方法存在差异。

综上，对于RP术后ED患者，采用PDE5-Is可显著改善ED症状，而对于接受口服药物治疗效果不佳时以及患者不能耐受药物治疗时，可选择VED治疗，尤其是老年患者，可能获得更好的满意度。到目前为止尚无任何一种疗法的有效性和耐受性能够满足并覆盖所有ED患者，对于疗效不佳的患者，联合治疗无疑是一个适宜之选。