糖尿病性黄斑水肿的药物治疗及进展

李德爽，张 靓，秦 波

作者单位：1(550004)中国贵州省贵阳市，贵州医科大学；2(518040)中国广东省深圳市，暨南大学附属深圳眼科医院 深圳大学眼视光学院 深圳眼科学重点实验室 深圳眼外伤治疗与干细胞定向分化公共服务平台

0引言

糖尿病是一种威胁人类健康的全球性的流行性疾病，且随着人们生活方式的改变，其发病率还在增加。根据流行病学调查结果显示，中国糖尿病患病率达9.7%，糖尿病前期患病率高达15.5%[1]，估计中国人群中DME患者超过570万例[2]。虽然过去在治疗DME时，选择激光光凝和玻璃体切除治疗，但随着药物治疗技术的进步，特别是抗VEGF治疗已被证实在改善黄斑水肿方面有着明显的疗效，为DME提供了新的治疗标准。中华医学会眼底病学组在2015年制定了“糖尿病视网膜病变诊疗路径”(指南)，在指南中指出对于局灶型DME可以选择激光治疗或联合抗VEGF治疗，弥漫型DME可以选择抗VEGF治疗或糖皮质激素治疗[3]。美国AAO在2017发布的DME指南中指出，抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)可作为所有类型的DME的一线治疗[4]。本文就目前和发展中的黄斑水肿药物治疗进行讨论。

1抗VEGF药物

1.1雷珠单抗雷珠单抗(ranibizumab)是人源化重组抗VEGF抗体片段，可以结合并抑制所有已知的具有生物活性的VEGF-A片段，是美国食品药品管理局(FDA)批准的第一种治疗DME的药物，且其治疗的有效性在临床试验Ⅲ期中得到验证[5-6]。RISE和RIDE的研究及实验结果显示，接受雷珠单抗治疗的患者与假注射的患者相比，前者视力及黄斑中心凹厚度明显改善[7]。REVEAL研究结果显示：单用雷珠单抗治疗的患者与雷珠单抗联合激光治疗的患者及单用激光治疗的患者相比，最佳矫正视力分别提高5.9、5.7、1.4个字母，CRT分别下降134.6、 171.8、 57.2μm[8]。通过比较可以明显看到无论是单用雷珠单抗还是雷珠单抗联合激光，其疗效都优于单独激光治疗，但是雷珠单抗联合激光治疗疗效与单用雷珠单抗治疗相比，并无优势。雷珠单抗的浓度与其疗效并无关系，高浓度与低浓度的雷珠单抗疗效相当，但会随着剂量的增加而出现更多的不良反应[9]。

1.2贝伐单抗贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用， FDA没有批准将其用于糖尿病性黄斑水肿的治疗，但是已经发现该适应证的显著、广泛的超说明书(off-label use)应用。Rajendram 等[10]进行一项随机对照试验，通过比较玻璃体腔注射贝伐单抗治疗组与激光光凝组，得出贝伐单抗组在2a时平均增加8.6个字母，而激光组平均减少0.5个字母。32%的患者也从基线获得至少15个字母，而激光光凝组中则为4%。通过试验结果对比，可以分析得出：贝伐单抗在改善DME患者的视力效果上明显优于激光光凝。

1.3阿柏西普阿柏西普(aflibercept)是一种融合了人VEGF-1，VEGF-2以及人IgG的Fc段的融合蛋白，与VEGF有高亲和性。VIVID和VISTA的研究[11]是研究阿柏西普在DME中使用的主要标志性研究，包括2项平行的Ⅲ期随机对照试验，该研究的手段包括每4wk给予一次阿柏西普，5次初始月剂量后每8wk给予一次阿柏西普，或激光光凝。两项研究都发现，与激光对照相比，使用阿柏西普治疗的患者视力的提高有所提高。VISTA的试验显示每月使用阿柏西普的患者视力增加10.4个字母，而激光治疗的患者改善1.4个字母；VIVID的试验显示每月使用阿柏西普的患者视力增加10.3个字母，激光治疗的患者增加1.6给字母，二者结果基本一致。此外，使用阿柏西普治疗从基线获得大于15个字母的患者的百分比更高，其中VISTA的研究中每月使用阿柏西普治疗的患者为42.9%，VIVID患者为41.2%，而单独使用激光光凝治疗的患者为13.6%和18.9%[11]。且对于应用其他抗VEGF治疗效果不明显的患者，使用阿柏西普可改善患者的视力和减轻黄斑中心区厚度[12]。不同抗VEGF药物之间的比较及其对DME的作用可以通过DRCR.net(DR临床研究网络)得出的全面数据而作出结论。这项研究评估了雷珠单抗、贝伐单抗或阿柏西普每4wk治疗黄斑水肿患者的视力结果，如果6mo或6mo后有指征，则使用额外的焦点激光治疗。对于20/40或更高的初始视力，三种药物并没有表现出明显的差异，均可以在治疗1a内提供大约提高8个字母的改善。而20/50或更差的视力，在治疗1a后使用阿柏西普，雷珠单抗和贝伐单抗的患者，平均视力提高分别为18.9，14.2和11.8。这个临床试验结果提示，对于基线视力更差的患者来说，阿柏西普可以作为一线治疗[13]。但仍需要更多高质量的临床试验结果来证实这一存在争议的结论。虽然在与先前的激光光凝治疗标准相比时，上面列出的研究已经最终证实了抗VEGF治疗DME的好处，但许多患者对抗VEGF治疗不完全或无应答，并且目前单独注射抗VEGF的范例未能提供足够的服务[14]。

1.4康柏西普康柏西普(conbercept)是我国自主研发的抗VEGF药物，于2013 年获得国家食品药品监督管理局批准上市，是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物Ⅰ类新药。该药作用机制清晰，可以竞争性地与VEGF受体结合，抑制VEGF的激活，有效地防止病理性新生血管的生成。且大量临床研究结果显示，康柏西普具有亲和力强、多靶点和作用时间长等优点，在治疗DME的过程中能够起到和雷珠单抗相似的临床效果，且均对眼压无明显影响[15-16]。

2糖皮质激素

根据研究证实许多炎性细胞因子与视网膜病变的严重程度相关。皮质类固醇抑制这些炎症介质的同时具有一些抗血管内皮生长因子活性，且糖皮质激素(corticosteroid)早于抗VEGF应用与DME治疗。DRCR.net发布的一项多中心随机对照研究结果显示，人工晶状体眼糖尿病黄斑水肿患者玻璃体腔注射曲安奈德联合激光光凝对视力的改善程度与玻璃体腔注射雷珠单抗相当[17]。而Song等[18]的研究结果表明，玻璃体腔注射曲安奈德在短期内提高视力、减轻黄斑水肿的疗效比玻璃体腔注射贝伐单抗更显著。

与玻璃体腔注射曲安奈德比较，地塞米松缓释物眼内植入拥有更长效、更稳定的抗炎效果，同时减少了眼内频繁注药的不良反应。Boyer等[19]进行的研究，将1048例DME患者分别分为0.70mg地塞米松注入组、0.35mg地塞米松注入组及假注射对照组随访3a，结果显示视力提高15个字母以上的比例分别为22.2%、18.4%及12.0%，差异有统计学意义。Gillies等[20]进行的研究，将DME患者分为两组，根据需要使用贝伐单抗或地塞米松植入物进行治疗。两组中视力改善10字母或更多字母的数量相等，约40%，地塞米松组中更多的患者由于白内障形成而失明。贝伐单抗组也需要更频繁的注射，平均8.6次注射，而地塞米松组在12mo的时间内平均2.7次。Smithen等[21]研究显示，在向 89例DME患者玻璃体腔注射曲安奈德4mg治疗后100.6d，40.4%患者眼压>24mmHg。上述研究可提示，引起白内障和眼内压升高是玻璃体腔注射糖皮质激素引起的主要不良反应。Gillies等[17]研究结果显示对 85.7%高眼压患者使用1种降眼压药物即可控制眼压，而剩余的14.3%患者使用两种降眼压药物，也可控制眼压在正常范围。因此，局部使用降眼压药物和行白内障摘除手术治疗，可以有效控制因玻璃体腔注射糖皮质激素引发的白内障和眼压升高两种主要不良反应，所以糖皮质激素治疗DME是比较安全的一种治疗方法。

3新兴治疗

3.1抗VEGF设计的锚蛋白重复序列设计的锚蛋白重复序列(designed ankyin repeat proteins，DARPins)是研究开发出的新型结合蛋白。这些蛋白质具有的小分子量、高稳定性和高亲和性，为它们克服免疫球蛋白的一些限制提供了可能，增加了玻璃内半衰期，减少了频繁注射的需要[22]。根据的PALM研究，把DME的患者分为Abicipar组和雷珠单抗组分别进行治疗，结果显示，Abicipar对改善视力和减轻视网膜厚度上具有一定疗效，且注射量少于雷珠单抗每月的注射量[23]。

3.2血管黏附蛋白血管黏附蛋白-1(vascular adhesion protein-1，VAP-1)作为一个非经典的炎性反应因子诱导的内皮分子，通过促进白细胞黏附、渗出，介导炎性反应因子的转录增加以及酶反应，产生毒性氧化产物，参与调节炎性反应。研究表明VAP-1与糖尿病血管并发症的发生、发展关系密切。ASP8232(Astellas Pharma.BV，荷兰)是目前第二阶段试验中口服施用的VAP-1抑制剂，比较ASP8232与雷珠单抗、与两种药物联合治疗[24]。

3.3整合素拮抗剂整合素是一种存在于细胞膜上用以介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互作用的跨膜蛋白。ALG-1001(Allegro Ophthalmics，San Juan Capistrano，CA)是一种整合素拮抗剂(integrin antagonist)，用于抑制整合素和细胞外基质之间的相互作用。研究表明，它可以减少啮齿动物模型中新生血管和异常血管的血管生成和渗漏[25]。Ung研究结果显示，ALG-1001与贝伐单抗相比，在改善视力和减少视网膜厚度方面并无太大差异，且ALG-1001的注射的频率较低[26]。

4总结与展望

近年来对DME的病因及发病机制的不断探索和研究，使得对DME的治疗在不断改善。VEGF和炎性反应因子在DME的整个发病过程中均扮演着重要角色，应用抗VEGF 药物和糖皮质激素治疗DME均可获得良好疗效。2017年EURETINA(欧洲视网膜专家协会)发布的DME治疗指南指出，新发的DME患者无论是否累及黄斑中心凹，抗VEGF治疗均可作为一线疗法。对于近期有新发的心脏病、脑血管疾病、有人工晶状体眼或不愿多次注射的患者，Ozurdex(地塞米松玻璃体内植入物)可作为一线治疗[27]。但研究显示，仍然有相当一部分患者对特定药物具有抵抗性、无反应性，因此，在糖尿病黄斑水肿患者的治疗过程中，要根据患者的具体情况选择抗VEGF治疗或糖皮质激素，对患者进行个性化治疗。随着对黄斑水肿发病机制研究的不断深入，及新兴药物治疗的发展，人们对改善患者的预后和生活质量以及为临床提供更多、更为有效且疗效更为持久的治疗策略充满了希望。