青蒿鳖甲汤治疗系统性红斑狼疮的研究进展*

夏明明 陈 娟

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，涉及多器官、多系统，临床表现呈多样化，可损伤多种靶器官。临床常见表现为低热、关节疼痛、面部红斑、异常的免疫细胞增生或减少等，常见合并症有心血管并发症，呼吸道感染，肿瘤、Vit D缺乏、狼疮性肾炎等[1，2]。系统性红斑狼疮发病原因目前尚不明确，与遗传、激素、环境等多种因素相关[3]。时至今日临床对于该病的治疗仍然有一定的障碍。

青蒿鳖甲汤为临床治疗系统性红斑狼疮的常用方剂之一，且为临床治疗系统性红斑狼疮阴虚证的核心处方之一[4]，由青蒿、鳖甲、知母、生地黄、牡丹皮组成，最早出自《温病条辨·卷三》：“夜热早凉，热退无汗，热自阴来者，青蒿鳖甲汤主之。”《温病条辨·卷二》亦曰：“脉左弦，暮热早凉，汗解渴饮，少阳疟偏于热重者，青蒿鳖甲汤主之。”[5]其中，以青蒿、鳖甲为君药。

以下为近年来有关青蒿鳖甲汤治疗SLE的综合论述。

1 青蒿鳖甲汤的药理作用

1.1 解热作用青蒿鳖甲汤的解热作用针对多种原因所致发热均有显著效果。朱玲等[6]对100例临床症状符合阴虚发热证的细菌性或病毒性发热患者采用青蒿鳖甲汤加味进行治疗，结果：治愈83例，有效11例，无效6例，总有效率达94%，退热效果明显。刘红等[7]对观察组34例肺结核发热者采用青蒿鳖甲汤、对照组34例肺结核发热者采用西药进行退热治疗，2组均基于药敏结果给予抗结核治疗。结果显示，采用青蒿鳖甲汤进行退热治疗的观察组较对照组获得了更为持续而有效的退热效果，且毒副作用的发生率远小于对照组(P<0.05)。董林等[8]从2016年6月—2017年6月入院治疗的晚期肺癌癌性发热患者中随机抽取120例进行中医药治疗，对照组60例采用常规治疗：口服乙酰氨基酚片，每日1次，每7 d一个疗程。观察组60例在服用乙酰氨基酚片的基础上，加用加味青蒿鳖甲汤治疗，每日2次，每7日一个疗程。结果：观察组的显效数及有效数均多于对照组，并且观察组的白细胞数量改善程度明显优于对照组，此外，观察组在生活质量上较对照组有明显的提高，如社交能力、情感问题、精神活力、生理状态和躯体疼痛等方面(P<0.05)。周友根等[9]对82例骨伤科术后非严重感染所致的持续发热且中医辨证属于血虚发热、阴虚发热的患者进行随机分配，对照组41例用2 g头孢替安+100 ml生理盐水静脉滴注，每日2次，每次持续治疗5 d，并口服乙酰氨基酚0.4～0.6 g每6 h一次，持续3 d。观察组采用青蒿鳖甲汤加减进行治疗。中药水煎，取汁450 ml，连续服药5 d，每日分3次口服。体温高于39.5 ℃者，给予物理降温。结果显示，观察组获得的退热持续时间和退热最大作用时间明显长于对照组，但退热起效时间及服药后1 h内体温下降变化幅度小于对照组；治疗后24 h、48 h、72 h观察组患者的体温低于对照组；观察组的中医症候评分明显优于对照组；总体上，观察组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。提示青蒿鳖甲汤在持续性退热上效果较西药有效且安全，有较高的临床运用价值。

1.2 改善机体免疫力陈明贵等[10]采用低、中、高剂量的青蒿鳖甲汤加减对健康兔子进行早晚饮食前灌胃，对照组兔子正常饮食，3 d后所有兔子心脏取血，制备(含药)血清，并进行CD34+细胞提取、扩增、诱导。结果：诱导9 d后，实验组不同含药量血清DC细胞表面抗原表达明显高于对照组(P<0.05)，实验组中不同剂量结果无明显差别(P<0.05)。提示青蒿鳖甲汤或可提高机体免疫力。

1.3 改善血液病孙志刚等[11]为研究青蒿鳖甲汤对血液病的疗效，对16例中医辨证为阴虚内热型的血液病患者采用青蒿鳖甲汤加减进行治疗，其中5例霍奇金淋巴瘤患者，7例原发性血小板减少性紫癜患者，4例急性淋巴细胞白血病多汗患者，治疗一段时间病情均得到显著改善，效果满意。亦有大量研究证明青蒿鳖甲汤对白血病疗效显著。

1.4 改善皮肤性疾病赵毅等[12]对45例面部激素依赖性皮炎患者用青蒿鳖甲汤加味配合中药复方冷喷治疗，另有45例患者给予中药复方冷喷进行治疗；2组均外涂5 g夫西地酸乳膏[12]。结果：4周后，中药组有效治疗率为82.22%，对照组仅为66.67%(P<0.05)。

1.5 其他青蒿鳖甲汤对于妇科疾病、汗证等亦有治疗效果。

2 青蒿鳖甲汤治疗SLE的实验及临床研究

2.1 青蒿鳖甲汤刘宪峰等[13]对58例SLE女性患者运用青蒿鳖甲汤加减进行治疗，患者年龄为15～35岁，均有持续性的不规律发热。结果：服药后，10 d内治疗无效者仅为1例，其余均退热，且5 d内退热者高达36例，说明青蒿鳖甲汤对于系统性红斑狼疮发热者退热效果迅速且明显。钟嘉熙等[14]对30例SLE发热者运用青蒿鳖甲汤加减进行治疗，持续治疗1个月。结果：患者全部在30 d内退热，且其中25例患者3个月内无复发，提示青蒿鳖甲汤可使SLE患者获得长效稳定的退热效果。臧波等[15]将62例儿童系统性红斑狼疮患儿分为观察组和参考组，参考组服用水杨酸制剂或氯喹，观察组用青蒿鳖甲汤加减进行治疗；2组均连续服用治疗2个月。结果：观察组治疗总有效率(80.1%)远大于参考组治疗总有效率(65.1%)(P<0.05)，提示青蒿鳖甲汤在治疗儿童系统性红斑狼疮方面安全可行。陈娟等[16]研究发现青蒿鳖甲药对可以明显改善狼疮鼠的脂质代谢紊乱。此外，实验发现，青蒿鳖甲这一药对可减少体内C4和血小板活化因子含量，提示青蒿鳖甲药对可改善SLE患者的炎症症状。据Durga Chougule等[17]研究表明，脂肪因子水平及相关临床表现提示脂肪因子参与SLE发病机制，并提示脂肪因子(脂联素和瘦素)对疾病发病的调控作用；对于SLE患者肾脏表现的脂肪因子的进一步研究可认为它们是肾损害的预后标志物。林宁等[18]为研究青蒿鳖甲汤加减对MRL/lpr狼疮鼠Th17细胞及肾脏病理的影响，将雌性MRL/lpr小鼠设为模型组、中药组、泼尼松组和联合用药组，雌性C57BL/6小鼠为正常对照组。模型组与正常对照组给予生理盐水；泼尼松组以醋酸泼尼松片加生理盐水配成溶液；中药组以青蒿鳖甲汤水煎剂浓缩液，联合用药组给予上述中药浓缩液及泼尼松溶液。每组均每日灌胃1次，均连续用药7周。结果：模型组Th17细胞较正常对照组明显增多，而中药组可有效地控制Th17细胞的增殖且效果优于泼尼松组和联合用药组，且通过药物治疗的3组小鼠的肾组织病变均轻于模型组。甘静等[19]对狼疮鼠的实验发现青蒿鳖甲药对可降低狼疮鼠体内IFN-γ、IL-6的含量，提示青蒿鳖甲可改善SLE患者的炎症反应。实验发现，高剂量给予青蒿鳖甲药对的提取液可明显改善狼疮鼠的肾脏损害，而低剂量无效，提示青蒿鳖甲在一定程度上有保护肾脏细胞的作用。相关研究表明，青蒿素衍生物SM934在治疗系统性红斑狼疮效果显著：SM934显著延长了MRL/Ipr小鼠的寿命，改善了淋巴结病的症状，降低了血清抗核抗体(ANAs)和致病性细胞因子IL-6、IL-10和IL-21的水平。此外，SM934治疗通过增加静息态B细胞数量，维持生发中心B细胞的数量，减少激活的B细胞数量和减少浆细胞(PC)的数量，以恢复了MRL/lpr小鼠的脾脏内的B细胞。在体内，SM934通过抑制Toll样受体(TLR)——触发B细胞的激活和增殖，以及抗体的分泌。此外，本研究表明SM934通过调节TLR7/9信使RNA表达、MyD88蛋白表达和NF-KB磷酸化，干扰了B细胞内源性通路。在人类的外周血单核细胞(PBMCs)中，与MRL/lpr小鼠的结果一致，SM934抑制了TLR相关的B细胞激活和PC分化[20]。钟彦彦等[21]将42例SLE伴视力损害的患者进行随机分组，治疗组28例采用青蒿鳖甲汤加减进行治疗，对照组采用常规西药治疗：口服醋酸泼尼松，重者可结合标准环磷酰胺冲击疗法。结果：治疗3个月后，治疗组的总有效率(主症好转)为96.43%，远高于对照组治疗有效率85.71%(P<0.05)，且治疗组相较于对照组对眼底损害的改善更为明显，治疗组的眼底渗出显著改善，对照组改善不显，暗示了中医药结合治疗及单用青蒿鳖甲汤治疗SLE可改善西药对眼的毒副作用。

2.2 青蒿鳖甲汤联合西药钟嘉熙教授治疗系统性红斑狼疮善用青蒿鳖甲汤加减联合苓丹片，并结合激素和免疫抑制剂治疗SLE，对缓解期患者疗效显著[22]。王志花等[23]对62例狼疮性肾炎患者进行随机分组，32例为治疗组，给予青蒿鳖甲汤加减和少量激素连续进行12周的治疗。30例对照组则给予强的松口服治疗，其中，重症者给予甲基强的松龙冲击，连续治疗8周。结果：针对患者腰酸乏力、水肿的症状，治疗组较对照组得到更明显改善；对于患者发热、红斑、心悸气促等症状，治疗组也获得了一定改善，但与对照组治疗效果无显著差异，说明中西结合治疗狼疮性肾炎较西药有一定的优势。此外，治疗组的不良反应发生率远低于对照组，提示青蒿鳖甲汤合用西药可有效减少西药对患者的毒副作用，减少患者对激素的依赖性。游越等[24]对155例轻中度活动性系统性红斑狼疮患者进行随机分组，治疗组给予青蒿鳖甲汤(随症加减)联合泼尼松或皮质激素进行治疗，对照组给予泼尼松或皮质激素进行治疗，其中关节疼痛明显者给予非甾体抗炎药治疗。结果：治疗2个月后，治疗组的总有效率远优于对照组的总有效率(P<0.05)；治疗后，治疗组的狼疮活动积分的改善也优于对照组(P<0.05)，治疗前2组无明显差异。吴文倩[25]将40例狼疮性肾炎患者进行随机分组。对照组给予西医常规治疗：糖皮质激素及免疫抑制剂，并给予基础治疗：控制血压、血脂，维持水电解质平衡，予低盐低脂优质蛋白饮食。治疗组在对照组的基础上加用青蒿鳖甲汤加味。2组均持续治疗6个月。结果：从中医证候疗效上看，治疗组的治疗效果略优于对照组。此外，治疗组的狼疮性肾炎症状从分子水平上得到明显改善，如24 h尿蛋白、尿素氮、血沉、补体C3等，且效果优于对照组(P<0.05)。黄钢花等[26]对符合阴虚证诊断标准的42例SLE患者及12例健康人进行分组。对照组20例患者口服泼尼松片，重症者可加用标准环磷酰胺注射液；治疗组22例患者在对照组基础上加用青蒿鳖甲加味进行治疗，健康对照组12例则不做任何处理。结果：治疗组和对照组均可使SLE患者升高的IL-10、IFN-γ、IL-4含量下降，使减少的IL-12/IL-10水平增加，此外治疗组可使SLE患者升高的IL-12含量下降，升高IFN-γ/IL-4值，而对照组无此效果。提示青蒿鳖甲汤加减合用西药可使紊乱的Th1/Th2细胞因子平衡得到改善，且效果优于对照组。此外，治疗6个月后，治疗组的不良反应的发生明显少于对照组，提示青蒿鳖甲汤可减少西药引起的毒副反应的发生。温成平等[27]对西药组85例SLE患者采用传统医药治疗：口服强的松。综合治疗组则在西药组的基础上加用青蒿鳖甲汤加减进行治疗。另有30例健康人为对照组。结果：治疗前，2组在血清中脂质和脂蛋白的血清水平上没有发现显著差异。在6个月的治疗后，与西药组相比，综合治疗组表现了更低水平的TC、TG、LDL-C和VLDL-C(P<0.05或P<0.01)和更高水平的HDL-C和ApoA(P<0.05)。在IM组(P<0.05或P<0.01)为期两年的随访调查中也显示了类似的效果。提示青蒿鳖甲汤加减联合西药治疗SLE可获得更长效的治疗效果，减少SLE并发心血管疾病的发生。高弼虎等[28]对60例阴虚内热型SLE患者进行随机分组，对照组30例给予常规西医治疗：口服硫酸羟氯喹，每日2次；口服醋酸波尼松龙片，每日1次。研究组除常规西药治疗外，加用青蒿鳖甲汤。上述药物加800 ml水浓煎，取上清液150 ml，分早晚2次餐后30 min温服。2组均持续治疗3个月。结果：对照组治疗有效率明显低于研究组，对照组的SLEDAI评分和中医证候评分均明显高于研究组，治疗后，2组的CD3+CD4+Th细胞、Th/Ts值及CD3-CD16+CD56+NK细胞明显升高，且研究组上述细胞水平均高于对照组、CD3+CD8+Ts细胞及CD3-CD19+B细胞水平均明显降低，且研究组上述细胞水平明显低于对照组，且治疗期间，研究组不良反应和并发症的发生率显著低于对照组(P均<0.05)。提示青蒿鳖甲汤可在细胞水平上改善SLE患者的免疫细胞紊乱。曹向东等[29]对60例入院治疗的阴虚内热型系统性红斑狼疮患者随机分为对照组和治疗组，对照组口服硫酸羟基氯喹每日0.2 g，注射环磷酰胺0.6或0.8 g/m2，持续6～8个月，逐渐减量；治疗组在对照组基础上，服用青蒿鳖甲汤加减。结果：治疗组患者临床症状、体征及中医证候改善均优于对照组(P<0.05)，治疗组IFN-γ水平、Th1/Th2均高于对照组，IL-4 水平低于对照组(均P<0.05)。说明青蒿鳖甲汤治疗阴虚内热型系统性红斑狼疮临床效果显著，改善 Th1/Th2失衡状态。

3 小结

综上所述，青蒿鳖甲汤在SLE治疗方面具有一定效果，且不局限于SLE的治疗，这提示了青蒿鳖甲在SLE并发其他疾病或累及其他系统病变时也可产生一定的预防或治疗作用。同时青蒿鳖甲汤不仅能改善SLE患者已存在的病理状况，亦能从病因角度控制或改善SLE的身体状况。此外青蒿鳖甲汤联合西药可减少西药毒副作用的发生，值得推广。不足的是，所引文献中的青蒿鳖甲汤或其中有效成分所针对的SLE大多临床基本吻合中医辨证中的阴虚型，并不能指代所有SLE证型。此外，关于青蒿鳖甲汤治疗SLE的相关文献数量较少，多以临床疗效为指标，涉及细胞、分子层次的检查数值较少，故缺乏更具说服力的数据材料。此外，各数值变化也并不能直接表明青蒿鳖甲汤治疗SLE的通路，故仍需深入研究，争取给医者提供一条从中医角度临床施治的思路。