四个经典方利胆和调整肠道菌群作用的研究

赵元辰 苏 婷

中药是中华民族的瑰宝，其成分多，结构复杂，可以调节肠道菌群，双向调节机体功能，特别是经典方剂在临床疾病防治中起着重要的作用。肝胆病的治疗中多以茵陈蒿汤、小柴胡汤、大柴胡汤等方剂为主，调节胆汁的代谢。而补益方剂在虚证(如术后，慢性消耗性疾病等)中起着重要调节作用，不仅具有直接药用价值，而且含有蛋白质、多糖、微量元素、维生素等多种营养成分，使中药具有多种药理作用。

1 单味药

1.1 茵陈茵陈蒿成分为茵陈酮、绿原酸素等，具有利胆作用。茵陈能够促进胆汁分泌、松弛胆道扩约肌、增加胆汁中胆酸、胆红素排出量等作用。兰绍阳等[1]研究茵陈对肝内胆汁淤积大鼠肝组织中胆盐输出泵(BSEP)基因表达的影响，发现治疗后茵陈可以明显增加大鼠体质量，降低血清中AST、TB、ALP、ALT、TBA浓度，降低肝脏细胞损伤。茵陈主要成分绿原酸可以上调SIRT1，激活LXR核受体[2]，激活Cyp7a1，促进胆汁酸合成；绿原酸亦可调节转运体基因Oatp1的转录，对石胆酸(LCA)引起的胆汁淤积性肝损伤具有明显的保护作用[3]；邓轶方等[4]研究发现茵陈中对羟基苯乙酮(PHA)能增加CYP7A1、APQ8、OATP和NTCP基因的转录，CYP7A1促进胆固醇转化为胆汁酸；APQ8能促进胆汁分泌；OATP和NTCP可能促进肝细胞摄取胆汁酸，进而增加胆汁酸的排放。侯旭东[5]比较茵陈蒿汤及不同组方提取物对胆汁淤积大鼠研究发现，茵陈可上调Ntcp、Mrp2的表达(Ntcp将胆酸盐从血液摄取进入肝细胞，Mrp2将胆酸盐从肝细胞外排至胆汁)，可增加胆酸盐的胆汁排泄。

1.2 栀子栀子含藏花素、藏花酸、栀子黄色素等，其中藏花素、藏花酸能抑制胆红素升高，具有保肝利胆的作用，栀子中京尼平苷可以通过增强Mrp2介导作用将胆汁酸转运到胆汁中[6]。栀子中栀子苷具有抗炎利胆等作用[7],给大鼠灌胃栀子苷能明显促进正常大鼠胆汁分泌量及排出。

1.3 大黄大黄清热解毒、活血化瘀，通腑泻热。药理学研究表明，其所含有的大黄酸、大黄素、芦荟大黄素和鞣质等具有利胆、退黄作用，大黄利胆通里，能上调NTCP的表达，促进胆汁分泌，胆汁酸含量增加，显著降低oddi括约肌的紧张性，收缩胆囊，舒张胆管，减少胆管和微细胆小管内胆汁瘀积。通过通里泻下作用，减少胆红素的肝循环，使其吸收减少，疏通肝内毛细胆管、增加胆汁流量，增强退黄作用。用20%的大黄煎剂以2 ml/kg体质量给狗十二指肠灌注，1 h后胆汁流量明显增加，oddi括约肌明显松弛，胆囊内容物(如瘀滞的胆汁、沉积的胆泥等)排出明显增加，胆道内压力明显降低；大黄对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌及大肠杆菌、两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌等均有抑制作用。

1.4 柴胡现代药理研究柴胡皂苷有解热、镇痛、抗炎及促进肝细胞分泌和排泄胆汁，收缩胆囊胆管平滑肌的作用。研究发现，柴胡皂苷可激活LXRα，柴胡皂苷d能够升高肝纤维化动物血清中的一氧化氮(NO)水平，介导胆汁形成。增加肝细胞水平的BSIF。也能激活鸟苷酸环化酶(cGMP)，刺激肝细胞的碳酸氢盐分泌和胆汁流动。卓玉珍等[8]釆用多种方法研究柴胡对大鼠的利胆作用，研究发现柴胡可增加正常大鼠的胆汁流量，亦可增加胆汁总胆红素的含量，确实具有显著的利胆作用。研究发现柴胡对两歧双歧杆菌、嗜酸乳杆菌具有抑制作用[9]。

1.5 黄芩周崇坦等[10]实验研究发现，黄芩含有的总黄酮可抑制胆盐的吸收，促进胆固醇在肝脏中生成胆汁酸。体外实验结果表明，黄芩苷能够激活LXRa、ATP结合盒转运子Al(ABCAl)启动子。Al(ABCAl)启动子转录激活效应随剂量的增加而依赖性增加[11]。研究发现黄芩的活性成分通过抑制致病菌，促进有益菌的生长，以恢复肠道菌群平衡[12]。

1.6 甘草现代药理研究[13]发现甘草中的甘草次酸能抑制SHP、FXR靶基因的表达。甘草次酸能阻止FXR-LBD蛋白与共激活因子SRC-3的相互作用。甘草皂苷亦可激活LXRa[14]。

1.7 人参姚文清等[15]应用双荧光素酶报告基因测试系统对人参进行LXR生物活性测试。发现人参皂甙在人体代谢中的稳定衍生化合物K可以选择性激活LXRβ，可以促进荧光假单胞菌和丁酸梭菌的生长[16]，二者均可抑制致病菌的生长，同时丁酸梭菌可促进有益菌生长[17]。

2 经典方

2.1 茵陈蒿汤茵陈蒿汤出自《伤寒论》，组成：茵陈、栀子、大黄，具有清热，利湿，退黄之功，主治：湿热内蕴证，临床多用于胆囊炎、胆石症引起的黄疸等。实验研究表明茵陈蒿汤水煎剂，醇提液以及加味茵陈蒿汤(茵陈蒿汤基础上加金钱草及枳壳)均有促进胆汁分泌的作用，可能与上调肝细胞膜转运体Ntcp、Mrp2、Mrp3的表达有关。吴海斌等[18]研究发现应用茵栀黄注射液治疗肝内胆汁淤积大鼠，通过干预FXR上调BSEP表达来促进胆汁酸的分泌。临床研究发现，茵陈蒿能够调节胆汁的分泌量，稀释胆汁，降低胆汁中胆汁酸、胆红素含量。王婷等[19]研究发现茵陈蒿汤能够降低大肠杆菌属、肠球菌属、梭菌属含量，增加双歧杆菌属、乳杆菌含量。杨梅等[20]研究发现茵陈合剂能够促进双歧杆菌等有益菌的生长,抑制肝脏细菌易位,抑制G-杆菌生长,有效控制内毒素血症,减少肝脏细胞损伤，促进肝细胞的再生。

2.2 小柴胡汤小柴胡汤出自东汉张仲景《伤寒杂病论》，为“和”法的代表方剂。组成：柴胡、人参、黄芩、半夏、大枣、生姜、甘草，具有和解少阳之功，主治：伤寒少阳病证、黄疸，临床多用于急慢性胆囊炎、胆结石、急性胰腺炎等。现代医学研究表明，小柴胡汤具有利胆、抗炎的作用。利胆作用方面，小柴胡汤可以抑制胆囊肿大、胆石形成、胆管扩张以及肝纤维化的作用，可以在胆道内压升高时充分松弛胆道括约肌，减少胆汁淤滞。现代药理研究表明：小柴胡汤能促进肝细胞分泌胆汁，使肝胆管内胆汁增多，内压增高，oddi括约肌松弛，促使胆汁排出。实验证实小柴胡汤可明显改善胆汁酸的代谢，有效调节胆汁中胆固醇、胆汁酸的含量及比例，从而抑制胆石的形成。马俊等[21]研究证实小柴胡汤加减方(柴胡、黄芩、青皮、陈皮、枳壳、金钱草、郁金、当归等)能够促进胆汁酸分泌，其机制可能与改变c-Jun N末端激酶分子结构和抑制肝脏巨噬细胞活性，阻断JNK信号通路，达到增强LRH-1对CYP7A1的反式激活作用。可能通过诱导信号通路激酶分子结构的改变，阻断信号通路，抑制SHP的表达，阻断SHP对FGF19-FGFR4的介导机制，从而抑制转录因子AP-1的激活和抑制HNF4构象改变对SHP的募集作用。小柴胡汤加减方促进胆汁酸分泌，并抑制FGF19的代谢表达。

2.3 大柴胡汤大柴胡汤来源于《伤寒论》，组成：柴胡、半夏、黄芩、芍药、枳实、大黄、大枣、生姜，具有和解少阳，清热利胆通腑之功[22]，为治疗少阳枢机不利又兼阳明里实的代表方剂，达到六腑以通为用，通则不痛之目的，目前临床对该方加减变化主要用于治疗消化系统疾病(急性胰腺炎、急性胆囊炎、胆石症等)[23]。

基础研究证明，大柴胡汤可以降低胆管括约肌张力，调节胆管括约肌运动。这对解除胆汁的瘀积起到了良好的作用。由于它能松弛胆管括约肌，再加上促进胆汁分泌的作用，起到冲洗胆道的作用，有助于炎证、感染、砂石等的排出。研究显示：大柴胡汤能促进胆汁分泌，能明显增加胆汁酸含量(胆汁酸是促进消化、吸收脂类成分的主要物质)，能减低胆固醇的含量(降低胆固醇的合成或促进其分解，减少沉淀，防止胆石的形成)。因此大柴胡汤具有明显的利胆作用，临床上本方能有效地用于治疗胆道疾病。加味大柴胡汤(大柴胡汤加入金钱草、茵陈、木香等)治疗阻塞性黄疸大鼠，其调控相关因子保护肝脏，可能增加FXR表达，抑制CYP7A1的转录，降低胆汁酸的合成，同时下调NTCP表达，减低胆汁酸摄取，同时上调BSEP、Mrp2、MDR2/3基因表达，促进胆汁酸排泄，减少肝脏内胆汁淤积，保护肝细胞[24]。

2.4 四君子汤四君子汤来源于《太平惠民和剂局方》，组成：白术、人参、甘草、茯苓，具有益气健脾之功，主治：脾胃气虚证，临床多用于慢性胃炎、消化性溃疡等。王春南等用四君子汤治疗肠道菌群失调患儿，可以增加肠道乳酸杆菌、双歧杆菌及肠杆菌数量，减少肠球菌的数量。

3 结论

综上所述，胆囊切除术后可出现胆汁酸合成、分泌、重吸收等功能紊乱，肠道菌群失衡。可引起患者腹泻、腹痛、腹胀、厌食油腻等不适症状。而且术后耗气伤血，必有虚像。上述经典方剂调节胆汁酸的代谢，并补其不足，增加有益菌生长，抑制某些致病菌，维持菌群平衡，改善术后不适症状，促进机体功能恢复。

四个经典方剂及其组成中的部分中药对肠道菌及胆汁酸均起到重要调节作用，茵陈蒿汤可以促进胆汁分泌，减少胆汁淤积，调节肠道菌群；小柴胡汤、大柴胡汤在利胆作用方面较显著，促进胆汁的合成、分泌、排泄等，方中柴胡、黄芩、人参、大黄具有一定调节肠道菌群作用；四君子汤同样可以调节肠道菌群，改善菌群失调，方中人参可以起到利胆作用。目前对中药利胆、调节肠道菌群的作用机制研究较少，有待进一步研究、发现。