宫颈高危型人乳头瘤病毒持续性感染相关危险因素研究进展*

徐 玲，赖凤娣，康川川，谢晓英

(赣南医学院 1.2016级硕士研究生;2.第一附属医院妇产科，江西 赣州 341000)

宫颈癌在全球女性生殖系统癌症中位居首位，据统计全球每年约有528 000例新发病例，266 000例死亡病例，而其中80%以上发生于发展中国家[1]。随着现代流行病学及循证医学研究的逐步深入，宫颈癌已成为当前唯一明确病因且可以早期有效预防和治疗的恶性肿瘤。大量研究证实，持续感染高危型人乳头瘤病毒(high risk Human papillomavirus,HR-HPV)是宫颈癌的主要原因，然而HR-HPV感染被认为是宫颈上皮内病变及宫颈癌发生发展的必要因素，但不是充分原因。据统计，80%的妇女在一生中曾感染过HPV，只有5%～10%发展为持续性感染，仅2%～3%的感染最终发展为宫颈癌[2]。除了HPV感染之外，还存在其他外源性或内源性因素可能增加HPV持续感染进展到宫颈高度上皮内病变和癌症的风险。早期识别HR-HPV持续性感染相关危险因素，采取有效的干预措施阻断疾病进展，对降低HPV感染及宫颈癌发病率具有重要意义。本文从社会行为因素、生物学因素及遗传因素就宫颈HR-HPV持续性感染相关危险因素研究进展进行探讨与综述。

1 社会、行为因素

1.1年龄研究表明年龄是与HPV感染密切相关的重要危险因素之一，HPV感染特征在不同年龄表现有所差别[3-4]。而关于年龄与HPV感染趋势不同地区研究结论不尽一致，大部分研究报道HR-HPV感染率随年龄分布呈“中间低两端高”的双峰分布。国外研究报道20～24岁和40～49岁年龄段分别为2个感染高峰，30～34岁年龄段感染率最低[5]。国内一项针对中国37个城市的荟萃分析显示：HPV感染率随年龄分布同样呈双峰分布模式，最小的年龄组(15～19岁)HR-HPV感染率最高为30.55%，其次是50～60岁年龄组[6]。国内第一个感染高峰较国外提前了5年左右，第二个感染高峰较国外推后了10年左右。年轻女性和老年人是HPV感染的集中人群。HPV感染第一高峰出现原因可能与年轻女性性生活活跃及对HPV免疫未成熟有关，第二高峰可能与更年期前后女性生理及免疫力降低有关。虽然年轻女性HPV感染率最高，而研究报道HPV的清除时间随年龄增加而延长，持续性感染率越高，即中老年女性更易持续性感染HPV并发展为宫颈癌，大多数年轻女性呈一过性感染[7]。

1.2性行为及婚育史HPV是最常见的性传播感染之一，初次性交年龄，性伴侣数目及男性性伴侣的性行为与HPV感染有着直接的关系。Houlihan等报道在首次性行为后年轻女性HPV感染率高达225/100 人年[8]。性生活开始年龄越早，HPV感染率越高，可能由于发育不成熟的宫颈细胞更易损伤及感染HPV。研究报道随着当前和过去性伴侣数量的增加，HPV感染风险亦增加[9]。此外，男性性伴侣高危因素也是导致女性HPV感染的危险因素，据统计50%～80%的阴茎肿瘤可能是HPV引起的，患有阴茎癌的男性其妻子患宫颈癌的危险性较其他妇女高3～6 倍[10]。Aung等[11]报道包皮环切者HPV感染率显著低于未行包皮环切者，男性包皮环切可减少携带的HPV，增加对HPV清除。Manga等[12]报道在初次妊娠年龄、妊娠次数和HPV感染之间存在显著相关性，有早期妊娠史(小于18岁)的女性表现出较高的HPV感染率(75.0%)，而正常和晚孕初产妇感染率为43.7%和42.9%，HPV检出率在生育单胎者15.4%，多产者35.6%。初次妊娠年龄越小，HPV感染风险越高，这可能与年轻女性宫颈发育不良，对HPV敏感有关。随着妊娠次数的增加HPV检出率增加，可能由于频繁的无保护性行为，多次生产对宫颈的损伤，导致更多的HPV暴露机会。同时孕期雌孕激素水平升高，导致宫颈鳞-柱转化区持续暴露于外宫颈，增加了宫颈HPV的易感性[13]。另一种可能的机制是与妊娠有关的免疫抑制，这可能会增强HPV在宫颈癌发生中的作用。

1.3教育程度、卫生经济条件教育程度及社会卫生经济水平的提高一直被认为与宫颈癌的发生风险呈负相关，随着教育程度及经济水平的提高，危险性行为发生下降、首次性生活年龄推后、妊娠次数减少、良好的卫生习惯、定期体检等有效减少HPV的感染。研究发现，小于8年受教育时间者，HPV感染风险增加了1.2倍。社会经济地位较低者HPV感染率1.72倍于较高者，感染HR-HPV的风险翻倍[14]。虽然教育缺乏不能直接推及到健康教育或素养，但我们可以认为无法为其人口提供基础教育的国家也不太可能提供基于人群的宫颈癌筛查和预防方案。而发达国家拥有更多可支配资金用于预防策略，例如HPV疫苗接种、筛查计划和教育，并为那些被诊断患有癌症的女性提供及时有效的治疗方案。

1.4避孕方式国际肿瘤研究机构(IARC)指出：口服避孕药(OC)的长期应用可能与HPV感染和宫颈癌的发生相关。Volpato等进行的一项病例对照研究发现：对比OC使用者和非使用者，使用OC者HPV诱发的宫颈病变发生率更高(OR=1.9 ，P=0.039)，其中出现低度鳞状上皮内病变的概率高2.1倍[15]。在一项对泰国1 135例HPV阳性患者随访的研究显示，OC使用者在随访期间，相比无OC使用者清除HR-HPV感染的可能性降低了85%[16]。OC使用与HPV感染及宫颈癌发生风险增加的关联，其潜在的可能机制是雌激素和孕激素可能与宫颈组织中存在的激素受体相互作用并影响HPV感染的自然史。性类固醇激素被认为可增强HPV16 E6和E7癌基因的表达，从而刺激p53肿瘤抑制基因的降解，增强病毒DNA转化细胞和诱导癌变的能力[17]。而来自IARC汇总数据分析表明，使用宫内节育器和子宫颈癌之间呈强烈的反向关联(优势比0.55，95%CI0.42～0.70)[18]。Lekovich等对比含铜和含左炔诺孕酮节育器发现，含左炔诺孕酮节育器HPV清除率为(42%)低于含铜节育器(70%)，而新获得HPV感染率(6.9%)高于含铜节育器(1.7%)[19]。这种潜在保护作用的机制可能是通过宫颈与器械相关的炎症反应影响HPV持续存在[20]。此外多项研究表明男性使用避孕套对避免HPV感染提供了良好保护作用，Winer等[21]研究报道使用避孕套1年的HPV累积感染率(37.8%)显著低于未使用者(89.3%)。国外一项随机对照研究报道，2年内避孕套组与非避孕套组累积CIN病变消退率分别为53%和35%，HPV累积清除率分别为23%和4%，避孕套的使用极大地促进了宫颈上皮内病变的消退和HPV的清除[22]。此外，避孕套的机械屏障作用能进一步减少男性HPV感染机率，从而间接保护其性伴侣[23]。

1.5吸烟吸烟与多种癌症有关，IARC将吸烟归类为宫颈癌的病因。据估计，11.8%的宫颈癌死亡归因于吸烟，吸烟与宫颈病变的发展有关，女性吸烟者患宫颈癌的风险比不吸烟者高两倍[24]。而关于吸烟是否增加HPV感染的风险仍有争议，有研究认为吸烟与教育程度、经济地位、高危性行为有关系，从而间接导致HPV感染的风险增加。另一方面，吸烟会增加宫颈黏液中尼古丁、可铁宁的含量，降低宫颈上皮细胞局部免疫功能，增加了HPV感染风险。美国一项对5 158例女性烟草暴露情况和HPV感染的横断面研究数据显示，吸烟者、二手烟暴露者、非吸烟者HPV感染率分别为32.1%、26.1%、15.1%[25]。国内一项对10个省女性数据汇总分析表明，与无吸烟者相比，主动和被动吸烟者的HPV感染风险增加1.57倍，CIN2 +风险增加1.99倍[26]。吸烟和接触二手烟均与HPV感染相关。

2 生物学因素

2.1生殖道其他微生物感染HPV感染与生殖道其他微生物感染存在一定相关性，HPV感染常合并有人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、沙眼衣原体、生殖道支原体、淋球菌等性传播疾病(STDs)病原体的感染，这些病原体在一定程度上增加了HPV的易感性。Massad等[27]对2 543例HIV阳性和895例HIV阴性女性随访11年研究显示，8年后HIV阳性妇女的HPV感染累积检出率从初始的53%上升至92%，血清阴性妇女从22%至66%。Looker 等[28]的一项荟萃分析示：HPV和高危型HPV感染率在HIV感染者中约翻了一番，而HPV清除率大约减半。这与HIV患者高危性行为及免疫功能缺陷有关。研究发现，与HPV阴性女性相比，HPV阳性者感染沙眼衣原体的几率显著增高，其共同感染将导致发生宫颈病变的风险增加，临床证明沙眼衣原体与细胞学异型性和宫颈化生有关，损害上皮完整性，使HPV进入基底上皮并增加病毒载量，并通过影响病毒清除来增加HPV感染的持续性[29]。此外，HPV感染的自然史可能受其他病原体诱导的慢性宫颈炎症，抗原呈递细胞减少和细胞介导免疫抑制的影响[30]。

2.2阴道微生态与HPV感染HPV是女性生殖道常见的感染，随着对阴道微生态的研究，阴道菌群失调与HPV感染相关性引起了国内外学者的关注。女性阴道内存在以乳杆菌为优势菌群的50多种微生物与宿主相互协调及制约，共同作用以维持阴道微生态平衡[31]。阴道微生态是随宿主自身状态、阴道微生物数量变化的动态平衡环境，这种动态平衡一旦被打破会引发各种阴道感染。Tamarelle 等[32]对39个研究的荟萃分析发现，低乳杆菌阴道微生物群是HPV感染的风险因素，乳酸杆菌与HPV感染及清除密切相关。研究分析其生物学机制可能为：阴道乳杆菌通过产生抑制物、细胞因子等竞争性抑制其他病原体；产生乳酸降低阴道pH，维持酸性环境抑制病原体生长；产生H2O2具有过氧化作用，增强杀菌能力[33]。Gao等对比HPV阳性和阴性女性阴道菌群分布发现，阴道菌群多样性和组成在HPV感染妇女更为复杂，阴道加德纳菌检出率显著增高[34]。Huang等[35]对HPV 16、52或58三种不同亚型感染妇女的阴道微生物组成进一步研究发现，不同亚型HPV感染相关微生物有差异。多数研究表明HPV 感染与乳酸杆菌比例下降和非乳酸杆菌多样性增加有关[36]。然而，目前对于HPV 感染发生于阴道微生态改变之间的因果关系尚未明确，无法判断阴道微生态的改变是伴随HPV 感染而产生，还是具体相关微生态环境改变可增加 HPV 易感性及其作用机制。

3 遗传因素

HPV感染持续发生致宫颈癌在一定程度上取决于遗传因素。一项通过对1 034例宫颈癌患者和3 948例对照者的632668单核苷酸多态性(SNPs)进行全基因组关联研究(GWAS)结果显示，宿主遗传是HPV相关宫颈癌的主要决定因素，36%归因于人群中常见的遗传变异[37]。目前关于宫颈癌遗传学研究主要集中在基于功能选择的候选基因，例如人类白细胞抗原(HLA)基因，以及参与免疫应答，DNA修复，细胞周期，细胞凋亡，物质代谢和其他过程的相关基因。

3.1免疫相关基因鉴于宿主对HPV的免疫反应是HPV获得、持续性感染并发展为宫颈癌的重要决定因素，研究者们最先注意的是主管人免疫功能相关的HLA基因，HLA参与外来抗原向免疫系统的呈递，以促进病毒感染细胞的识别和清除，并且决定了人群疾病易感性差异。在一些使用HLA分型和GWAS的研究中，已经报道了宫颈癌中HLA基因的遗传关联：单倍型HLA-B * 0702-DRB1 * 1501/HLADQB1 * 0602与疾病风险增加相关，单倍型HLA-B * 1501/HLA-DRB1 * 1301/HLA-DQA1 * 0103/ HLA-DQB1 * 0603的等位基因与疾病风险降低相关[38-39]。此外也有学者研究发现HLA与HPV感染及宫颈癌发生无关联[40]。对于HLA与HPV感染及宫颈癌风险关联程度，不同研究有所不同，可能由于不同地区、种族及宿主遗传背景及病例选择差异所致，再者HLA发生复杂且广泛的连锁不平衡，研究这些单倍型上的哪些等位基因主要与疾病相关是具有挑战性的。

3.2癌基因与抑癌基因从HPV感染致宫颈癌的发生发展与多种癌基因与抑癌基因的表达、调控及细胞凋亡有关。癌蛋白E6介导抑癌基因p53降解失活是HPV致宫颈癌的主要机制，多项研究发现p53第72位密码子多态性与HPV相关宫颈癌遗传易感性有关，最早有学者报道p53携带 Arg/Arg基因纯合子患者发生HPV相关宫颈癌的风险较携带杂合型者増加约7倍[41]。Habbous等[42]荟萃分析提示：HPV阳性的个体中，携带p53Arg等位基因的个体从鳞状上皮内病变(SIL)发展为子宫颈癌风险更高，这种关联性在 HPV阴性个体中未见。

近年来基因多态性的研究已从各方面渗透到宫颈癌发生发展、防治等众多领域。如抑癌基因p21,p16INK4A,p53,FHIT,XRCC1(人X射线交错互补修复基因)，ERCC1(DNA修复切除修复交叉互补基因1)，hTERC基因(人端粒酶基因)HOXC5,HOXC8等基因多态性是否促进HPV感染导致宫颈癌，其相互作用机制和方法还需进一步研究。此外，持续性HPV感染与两种遗传病有关：由EVER1和EVER2基因突变引起的疣状表皮发育不良[43]，以及与CXCR4突变相关的WHIM综合征[44]。

综上所述，宫颈HPV感染致宫颈病变发生是一个复杂的过程，社会行为、生物学、遗传等多种因素与HPV持续性感染密切相关，对HPV持续性感染相关高危因素进行了解有助于高危人群的筛查、防治，对预防宫颈癌的发生具有重要意义。