成纤维细胞生长因子23与肾移植患者心血管疾病相关性的研究进展

2019-03-19胡碧莹卢志平何安东黄少颖尹良红

广东医学 2019年16期

胡碧莹，卢志平，何安东，黄少颖，尹良红△

暨南大学附属第一医院 1肾内科， 2 妇产科(广东广州 510630)； 3深圳市人民医院肾内科(广东深圳 518020)

慢性肾脏病(CKD)尤其是终末期肾病(end-stage kidney disease,ESKD)严重威胁着全球人类健康，其防治已成为全球重大公共卫生问题。引起CKD的疾病包括各种原发的、继发的肾小球肾炎、肾小管损伤和肾血管的病变等。当CKD患者进展至ESKD时，应及时进行肾脏替代治疗。目前肾脏替代疗法的理想手段是肾移植，但移植后并发症值得关注，其中心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)是导致肾移植患者死亡的最常见原因，因此探讨如何降低肾移植患者CVD的死亡率具有重要意义。目前有学者提出成纤维细胞生长因子23(FGF-23)可能与肾移植患者CVD死亡率有关，具体机制尚未阐明，且相关研究较少。本文就FGF-23与肾移植患者CVD死亡率相关性的研究进展综述如下。

1 FGF-23生物学特性

FGF-23是一种由成骨细胞和骨细胞产生的内分泌多肽，由227个氨基酸组成[1]。FGF-23的生理受体为Klotho，是一种膜结合蛋白，可与特定的成纤维细胞因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)的多种亚型(FGFR1c、FGFR3c和FGFR4)形成FGFR/Klotho受体复合物。FGF-23独特的C-末端序列可高亲和力结合Klotho-FGFR受体复合物发挥作用。肾脏是FGF-23主要的靶器官之一，当FGF23作用于肾远端小管中的FGFR/Klotho受体复合物时，可抑制肾近端小管顶端刷状缘膜上的钠依赖性磷转运蛋白，从而抑制肾近端小管的磷重吸收，导致磷酸尿症[1]。同时，肾脏近端小管上皮细胞中的1α-羟化酶(CYP27B1)是1,25-(OH)2-维生素(Vit)D3合成的关键酶，FGF-23可抑制CYP27B1转录作用，降低1,25-(OH)2-VitD3水平，从而抑制近端肾小管重吸收磷酸盐。FGF-23的合成和分泌受磷酸盐负荷、1,25-(OH)2-VitD3、甲状旁腺激素、钙、急慢性炎症、铁缺乏、肾素血管紧张素系统的调节[2-5]。

1.1 FGF-23与CKD 随着肾功能下降，CKD患者的FGF-23水平逐渐升高[6]。在CKD的早期和中期阶段，FGF-23水平高于正常范围的2～5倍，FGF-23的适应性增加有利于机体维持磷酸盐稳态，但目前具体机制不详。在晚期阶段，FGF-23可达到正常水平的1 000倍以上[7]。随着CKD的进展，功能肾单位的数量逐渐减少[8]，从而促进FGF-23的产生，使每个肾单位的磷酸盐排泄量增加。当CKD进展到ESRD阶段，FGF-23急剧增高，残余肾单位的数量减少到不能将摄入的磷酸盐排泄到尿液中时，会导致高磷血症[9]。其次，血清FGF-23浓度增高抑制近端肾小管上皮细胞中CYP27B1的转录作用，从而抑制1,25-(OH)2-VitD3的活化，使1,25-(OH)2-VitD3水平降低，进而刺激甲状旁腺释放甲状旁腺激素增加，从而引发继发性甲状旁腺功能亢进。高磷酸血症、高浓度FGF-23及高浓度甲状旁腺激素会导致一系列并发症，如佝偻病、左心室肥厚及血管钙化等，但是导致这些并发症的具体机制目前尚未明确。在一项慢性肾功能不全的前瞻性病例队列研究中，Isakova等[10]发现FGF-23水平升高与CKD患者死亡风险增加密切相关。总而言之，FGF-23在CKD早期起着保护性的作用，当到达CKD中晚期阶段，高浓度FGF-23易引发CKD的各种不良并发症。

1.2 FGF-23与CVD FGF-23是多种心血管事件的危险因素。从细胞水平而言，FGF-23与心肌细胞关系密切。目前证据表明[11]，FGF-23在心脏成纤维细胞、血管平滑肌细胞、冠状动脉内皮细胞和炎性巨噬细胞中表达。心脏合成FGF-23的能力增加，会导致血清的FGF-23水平升高[11]。最近的临床研究证明，FGF-23水平升高与心房颤动、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)、急性心肌梗死和心力衰竭等CVD的发生有关[11-13]。

1.2.1 心房颤动 Mehta等[14]对3 876例CKD患者进行了一项前瞻性队列研究，发现升高的FGF-23与CKD患者的心房颤动发生率独立相关。FGF-23导致心房颤动的机制尚未完全明确。Dong等[15]研究发现，心房纤维化是心房颤动患者中最突出的结构重塑类型，FGF-23通过增加活性氧产生并随后激活STAT3和Smad3信号传导诱导心房颤动患者的心房纤维化。

1.2.2 LVH LVH是 CKD 中CVD的常见结局。血浆高浓度的FGF-23是CKD患者中LVH的危险因素。有研究表明[16]，FGF-23可能通过激活心肌细胞中的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)，刺激磷脂酶Cc /钙调神经磷酸酶-NFAT信号传导，从而促进LVH，但目前尚缺乏足够数据。Mitsnefes等[17]研究发现，587例轻度至中度的CKD患儿中，高浓度FGF-23是LVH的独立预测因子。

1.2.3 心肌梗死根据EPIC-Germany病例队列研究[12]，88例经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者，在调整已确定的CVD风险因素后，FGF-23水平越高，心肌梗死的风险越大。Schumacher等[18]对左前降支结扎诱导心肌梗死的小鼠模型进行研究，发现心肌梗死后的第1天心脏FGF-23 mRNA表达水平以时间依赖性的方式增加。

1.2.4 心力衰竭一项回顾性研究[19]发现FGF-23与慢性心力衰竭患者的疾病严重程度和预后相关。Koller等[20]测量了980例心力衰竭患者的FGF-23，发现FGF-23是射血分数下降型心力衰竭患者死亡率的一个特异性预测因子，与传统的心血管危险因素及合并症无关。Koller等[20]还提出，尽管FGF-23升高水平与肾功能受损阶段一致，但FGF-23的预测值不受肌酐或肾小球滤过率的影响。

1.3 FGF-23在CKD患者中的心血管疾病的作用对于CKD患者而言，FGF-23水平升高也会导致CVD的发病率及死亡率升高。一项慢性肾功能不全研究[21]证明，FGF-23是CVD死亡率和心脏结构异常的中介。Scialla等[6]指出，FGF-23水平增高会导致CKD患者的CVD发病率升高。Silva等[22]通过对107例患有2～3期CKD的糖尿病患者的研究发现，FGF-23水平升高与CKD中CVD死亡率升高有关。由于升高的FGF-23与左心室肥大、心力衰竭及CKD进展之间存在较强的关联， FGF-23的长期升高被认为是CKD患者适应而导致的不良过程[23]。

2 肾移植

2.1 肾移植与ESRD 治疗ESRD的肾脏替代治疗手段主要包括血液净化技术和肾移植术。大量临床研究结果证实，肾移植是ESRD的首选治疗方法[24]。因为与血液净化技术相比，肾移植术改善了ESRD患者的肾功能，如肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)和红细胞生成等内分泌功能。此外，肾移植还可以降低ESRD患者的病死率和提高患者的生活质量[25]。由于肾移植术的改进、免疫抑制剂的应用和机会性感染的预防，接受肾移植的ESRD患者存活率逐渐提高。活体肾移植受者5年后移植物存活率接近90%，10年后接近80%。

2.2 肾移植与FGF-23 肾移植后，FGF-23的水平与肾功能及移植后的状态有关[26]。肾功能良好，移植受者稳定，FGF-23通常在正常范围内。肾功能受损，移植失败，FGF-23水平升高。移植后大约1年，当急性排斥风险降低且免疫抑制剂的使用剂量稳定时，FGF-23水平与肾功能相当的透析前肾功能衰竭患者中观察到的水平大致相同[27]。肾功能改善与移植后FGF-23水平的降低有关[28]。在肾移植成功后的恢复期间，FGF-23水平急剧下降，但移植受者的FGF-23水平仍然高于肾小球滤过率匹配的CKD患者。Gürlek Demirci等[7]调查了73例具有稳定同种异体肾功能的维持性肾移植患者，证实了肾移植患者的GFR与FGF-23的水平呈负相关，但仍需进一步的研究确定因果关系。

2.3 肾移植后的CVD 虽然肾移植后患者心血管相关发病率和死亡率的风险相对于移植前显着降低，但还是比普通人群高。而且，大多数功能性移植物死亡事件的发生通常是由CVD引起的[27]。容量超载因素和压力过载因素导致肾移植前的ESRD患者心血管结构异常，这为移植后CVD的发生奠定了基础[29]。容量超载因素包括水钠潴留、慢性贫血及动静脉瘘等。压力过载因素包括高血压、动脉硬化及主动脉狭窄等。肾移植受者的基线心血管患病风险较高，导致该人群死亡的总体风险较高[29]。在最近的一项前瞻性研究中，肾移植后心脏不良事件的发生率在4年内被量化为7%[30]。因此，CVD已成为肾移植受者死亡的主要原因。肾移植受者中CVD的风险因素可分为传统型和非传统型[25]。传统风险因素包括高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、心血管疾病史及低体力活动等。但在很多肾移植受者中，CVD的发生并未完全可以由传统风险因子解释，这说明了非传统风险因子也在影响CVD的发病率和死亡率。非传统危险因素包括贫血、免疫抑制药物、蛋白尿、甲状旁腺功能亢进、炎症及透析持续时间。随着越来越多ESRD患者选择肾移植术作为治疗手段，有必要充分识别CVD风险，以防止移植物功能过早衰亡。

2.4 FGF-23在肾移植患者中的心血管疾病中的作用如前所述，就CKD患者而言，FGF-23 水平升高与CVD事件的死亡率增加呈正相关。就肾移植患者而言，FGF-23 升高也与CVD事件的死亡率的增加有关。两项对稳定肾移植受者的前瞻性研究发现FGF-23水平的增高与CVD的死亡风险增加有关[31-32]。在Baia等[33]的一项前瞻性研究中，证明血浆FGF-23水平与肾移植后CVD死亡率独立相关。在校正几个主要的CVD风险因素(分别为年龄、性别、心血管病史、肾小球滤过率、蛋白尿和Framingham风险因子)后，FGF-23与CVD死亡率之间仍显著相关，这提示FGF-23是一个强有力的独立风险预测指标。