慢性肾衰竭并发慢性粒细胞白血病累及胸骨1例并文献复习

李 芬，曾 云，杨金荣，罗 丽

(昆明医科大学第一附属医院血液科/云南省血液病研究中心，昆明 650032)

慢性粒细胞白血病(CML)和慢性肾衰竭(CRF)的发病率均不低，在临床工作中也会遇到两者同时发病的病例，但很少引起临床医师的重视，针对两者合并发病的情况国内外均无相关诊治指南，也鲜有个案报道。本文对1位CRF并发CML累及胸骨的病例的诊疗过程进行报道，并查阅相关文献总结归纳CML合并CRF及CML的髓外病变的临床特征、发病机制、诊断及治疗。

1 临床资料

患者，女，49岁，因“白细胞升高3年，发现胸部包块1周”于2017年3月15日入院，3年前因“白细胞升高”在外院诊断为CML慢性期。患者因经济原因未使用伊马替尼，规律服用羟基脲0.5 mg，每天2次，持续3年，监测血常规，白细胞波动于(12～20)×109/L。7年前在外院确诊尿毒症，每周2～3次的维持透析治疗。入院查体：生命体征平稳，血压85/66 mm Hg，一般情况差，慢性病容，贫血貌，体型消瘦，颜面眼睑无水肿，皮肤晦暗，全身皮肤可见苔藓样改变伴色素沉着，伴部分色素脱失。胸骨压痛，胸骨柄可见一包块，约3 cm×3 cm，触痛，边界清楚，与周围无粘连，质硬，不可推动。双肾区轻叩痛，肝脾不可触及，心肺查体无特殊，双下肢无水肿。

血常规：白细胞15.09×109/L，中性粒细胞14.19×109/L，嗜酸性粒细胞0.05×109/L，嗜碱性粒细胞0.04×109/L，血红蛋白61.0 g/L，血小板209×109/L，网织红细胞0.023×1012/L；血氨16.7 μmol/L，肌酐448 μmol/L，尿素氮18.34 mmol/L，清蛋白24.7 g/L，球蛋白43.2 g/L，血钾3.5 mmol/L。骨穿：骨髓有核细胞增生活跃Ⅲ度，粒细胞∶红细胞=8.5∶1.0,粒细胞系统明显增生伴形态异常，红细胞系统增生减低，骨髓象符合CML。BCR/ABL(p210)融合基因(+)。CT示：(1)双肺上叶及下叶多发渗出影，以下叶为著；(2)纵隔数个肿大淋巴结；(3)心影增大，主动脉增宽；(4)胸骨体溶骨性破坏并软组织肿块，结合病史，考虑恶性；(5)脾脏增大，双肾萎缩。于2017年3月29日行胸骨柄包块切除术送病检免疫组织化学，病变支持CML累及胸骨。

入院后每周3次血透，停用羟基脲，服用伊马替尼400 mg，每天1次，同时行成分输血、刺激造血、抗感染等对症支持治疗。患者一般情况稍好转，2017年3月30日出院，电话随访，家属诉出院后未规律透析，1个月后死亡。

2 讨 论

CML是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病。约占成人白血病的15%，中位发病年龄为67岁[1]，全球年发病率为1.6～2.0/10万人[2]，我国年发病率为0.39～0.99/10万人，中位发病年龄45～50岁，男性多于女性[3]。CRF为各种慢性肾脏病持续进展的共同结局。它是以代谢产物潴留，水、电解质及酸碱代谢失衡和全身各系统症状为表现的一种临床综合征。我国CRF发病率约为100/100万人口，男女发病率分别占55%和45%，高发年龄为45～55岁[3]。

CRF并发CML病例国内外均鲜有报道，查阅国内外相关资料，CRF并发CML的危险因素可能有以下3个方面：(1)尿毒症患者的尿毒症毒素、免疫系统损害、血液透析是并发恶性肿瘤的危险因素[4-5]。慢性感染、抗氧化能力减弱、致癌物质的累积等因素皆可能促进肿瘤的形成[6]。肾脏替代治疗并发恶性肿瘤的发生率明显升高，尤其是血液透析的患者[7]，原因可能为：透析早期，患者血液与人造膜接触激活补体和氧自由基产生过多，可致淋巴细胞破坏和重新分布，损伤免疫功能；有文献报道长期血液透析可能会诱发原癌基因c-Myc活化，导致肿瘤发生的风险明显增加[8]；长时间的血透患者DNA修复能力明显下降。CML属于血液系统的恶性肿瘤，亦会受这些危险因素的影响。(2)有研究表明血液透析患者恶性肿瘤发病率明显高于腹膜透析患者[9]，原因可能为：血液透析患者需要频繁应用外来透析膜血路，腹膜透析患者则应用自身的腹膜作为透析膜；血液透析为间断透析，间断清除体内尿毒症毒素，腹膜透析多为持续透析,机体内环境较血液透析患者稳定，因此血液透析患者发生微生物感染的概率高于腹膜透析患者。(3)国外有文献报道，血液透析患者的单核细胞产生抗白血病免疫的能力明显低于健康对照组[10]。患者尿毒症透析4年后发生CML，并且累及胸骨，出现胸骨包块，不能排除以上因素的影响。

有文献报道白血病和尿毒症患者MICA*008的基因频率均低于健康人，但两者之间无明显差异。MICA*008基因是主要组织相容性复合体Ⅰ类相关链基因A(MICA)基因种群中是最普遍的等位基因，MICA*008的生理意义可能与天然免疫有关[11]，免疫低下是白血病和肾损伤共同的危险因素。两者之间可能还有其他共同高危基因，需要更多资料进一步研究。

总之，肾功能不全会对CML的发病有一定影响，可能与个体差异、年龄、白细胞数量、染色体核型、临床分期、机体免疫状况、肾功能、透析方式、频率等有关，具体病例还需具体分析后行个体化治疗。对于慢性肾功能不全的患者，期间有或无透析，均应加强预防和筛查，采取综合措施提高透析患者的免疫力,预防和控制感染；且在条件允许的情况下尽量选用腹膜透析；对长期透析患者监测血常规，必要时完善骨穿及BCR/ABL融合基因等相关检查，争取早期发现,积极治疗,提高该群体的生存率和生存质量。

患者确诊为CML慢性期3年，未行酪氨酸激酶抑制剂治疗，末次骨髓仍提示慢性期，却发生胸骨包块，包块病理及免疫组织化学提示本病累及。CML的病程分为：慢性期、加速期、急变期。根据2008年WHO关于CML急性变的诊断标准，只要CML出现髓外原始细胞增殖肿块，不论骨髓组织是否出现急性变，均认为疾病进入急变期。骨骼是CML较常累及的部位，X射线可表现为占位性病灶、局部溶骨性改变、圆形或不规则的透亮区。活检可表现为局部幼稚细胞的增殖，主要分为3类：原始粒细胞肉瘤、网状细胞肉瘤样肿瘤及各阶段白血病组成的肿瘤[12]。据报道，国外CML髓外急性变的发生率为4%～10%[13]，髓外病变可与髓内同时发生或早于髓内，一半以上患者发生髓外病变时骨髓仍为慢性期，有部分患者是以髓外病变就诊的。发生髓外病灶时常不能与其他病变鉴别，有时会被误诊CML并淋巴瘤[14]，病变组织肿瘤细胞内BCR/ABL融合基因检测,有助于与CML继发BCR/ABL融合基因阴性的淋巴瘤鉴别[15]。CML髓外急性变是CML急变期的一种特殊类型,预后差,其出现预示着髓内急变,而目前尚无标准治疗方案。本研究患者为CML累及胸骨，经诊治，最后确诊为CML急变期。