TNF-α影响抑郁症的机理与中医药研究进展*

黄美英 姚建平 郭子伊

抑郁症属于中医神志病范畴，现代医学称其为“精神上的感冒”。抑郁已经给人类带来了很大的危害和困扰，但至今为止抑郁的发病机制尚未被研究清楚，故对抑郁发病机理的探究显得尤为必要。近年来研究比较热门的有细胞因子、单胺类神经递质紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothamic-pituitary-adrenal,HPA)轴功能紊乱、神经营养因子等学说。中医认为情志失调、肝郁气滞为诱导抑郁症发生的重要因素。五脏中肝主疏泄，故肝为郁证之本脏，然非独肝可致郁，早在《素问·六元正纪大论》便提出了“五郁”之说，如“土气郁而发作时……金气郁而发作时……木气郁而发作时……水气郁而发作时……火气郁而发作时。”明代医家孙一奎在《赤水玄珠·郁证门》里总结提出了心肝脾肺肾五脏之郁。故五脏皆可致郁。

细胞因子学说于1991年被Smith[1]提出，该学说推测炎症反应可能是诱导抑郁发生发展的关键因素。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)是炎症细胞因子的重要成员，其也参与了抑郁症的生理病理过程[2, 3]。近年来，学者们在TNF-α与抑郁的相关性研究上做了大量研究。TNF-α影响抑郁发展的进程，并在该过程中发挥很大作用。目前研究发现TNF-α可通过影响或激活-Jun氨基端激酶(c-Jun-NH2-terminal kinase， JNK)、核转录因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、吲哚胺2,3二氧化酶(indoleamine2,3 dioxygenas-e，IDO)、HPA轴、五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等进而影响抑郁的发生发展。中医药具有直接、间接或协同治疗作用，众多研究显示，中医药对抑郁症中TNF-α表达有显著的影响。

1 TNF-α影响抑郁症

1.1 TNF-α与抑郁症TNF-α是炎症细胞因子的重要成员之一，活化后的巨噬细胞、单核细胞、部分T细胞、NK细胞等都可以合成TNF-α[4]。其参与炎症反应，而炎症是诱导抑郁发生的重要因素之一。近年研究发现，TNF-α在体内可诱导小鼠产生抑郁样行为[3]，且TNF-α的表达水平与抑郁程度成正相关性[5～7]，而用TNF-α单克隆抗体英夫利昔能完全阻断慢性应激引起的TNF-α蛋白表达升高，以及明显拮抗小鼠抑郁样行为[2]。

1.2 TNF-α激活JNK与抑郁症JNK是一种核内转录因子，其是细胞调节多种生理病理过程中的重要靶点，其在应激反应、炎症反应、细胞凋亡等多种疾病的发生发展中占据重要位置，可被TNF-α激活[8]。TNF-α激活JNK信号通路后可能影响抑郁的发展进程。JNK参与调控TNF-α以及其受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)的分泌[9]，而TNF-α可激活JNK信号通路，进而促进细胞凋亡[10]。研究表明，JNK的激活与抑郁的发生有关[11]，其参与抑郁过程可能与其介导炎症和细胞凋亡相关。应激刺激可活化JNK引起神经元凋亡[11～13]，而抑郁的发生发展过程与神经元的凋亡紧密相关，神经凋亡是神经退行病变的基础[14]。

1.3 TNF-α激活NF-κB与抑郁症NF-κB是由两个单体组成的二聚体转录因子家族，几乎所有哺乳动物细胞都有表达，其可被 TNF-α激活。资料显示，TNF-α通过肿瘤坏死因子受体导转，激活NF-κB信号通路，促使淋巴内转录因子复合物解离，释放出转录因子NF-κB，进入细胞核，调控多种基因的表达(如TNF-α因子等)[4, 15, 16]。NF-κB激活与抑郁相关，Pesarico等[17]发现刺激小鼠抑郁后，NF-κB 信号通路提示被激活，而用抗抑郁药物治疗后，小鼠抑郁行为减轻的同时，NF-κB信号通路被明显抑制[18]。相关研究显示，NF-κB与炎症因子间是双向调节作用，其被炎症因子激活后，反过来促进炎症因子的基因表达[19]。张海娜等[20]实验用脂多糖(LPS)诱导小鼠出现抑郁行为，小鼠前额叶皮层的 NF-κB被激活，促使NF-κB 表达明显上调，进而促进TNF-α 炎症因子表达水平的显著上升，而用抗抑郁药辛伐他丁抗抑郁的过程中抑制NF-κB 信号通路，进而引起脑内TNF-α炎症因子的表达水平明显下降。

1.4 TNF-α激活IDO与抑郁症IDO是一种单体酶，内含亚铁血红素。IDO是肝脏组织以外唯一能催化色氨酸(Trp)裂解，随犬尿氨酸(kynurenine，KYN)代谢通路的唯一限速酶[21]。TNF-α是IDO的强活化剂，应激后老鼠体内TNF-α表达水平上升，进而引起IDO的表达水平上调，而用TNF-α的阻断剂(英夫利昔)能完全阻断应激引起的TNF-α表达增加，与此同时阻断了IDO的表达上升[22, 23]。IDO 被TNF-α等因子过度激活后，促使Trp大量代谢为KYN，一方面引起色氨酸含量降低[24, 25]，即5-羟色胺(5-HT)的合成原料大大减少，导致5-HT合成不足，脑内含量减少，最终诱导抑郁的发生[26～30]；另一方面这一代谢过程产生大量的神经毒性物质如犬尿喹啉酸，喹啉酸和3-羟基犬尿氨等引起神经元损害[31, 32]，而神经损害也是引起抑郁的关键因素之一。杜青等[33]研究发现抑郁的产生跟应激后脑组织TNF-a-IDO-5-HT信号通路的活化密切相关，该通路的激活，引起单胺类神经递质(5-HT、DA、NE)的表达水平明显降低，以及增加了神经毒性，最终诱导了抑郁。

1.5 TNF-α影响HPA轴与抑郁症HPA轴是体内把中枢神经系统和内分泌系统连接起来的生理应激反应系统[34]，其具有负反馈调节机制[35, 36]。抑郁症的发病机制与HPA 轴的紊乱有关[37]。HPA 轴可被炎症因子激活，致使糖皮质激素的含量升高，引发抑郁症[38]。研究表明，TNF-α可活化促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hor-mone,CRH)，造成促肾上腺皮质激素(adrenocorti-cotrophic hormone，ACTH)与糖皮质类固醇(glucocorticosteroid，GCS)含量上调，进而刺激HPA 轴过度兴奋，造成负反馈失调，从而诱发抑郁[39]。另应激下脑内小胶质细胞分泌TNF-α等，引起神经炎症反应，刺激HPA轴，造成HPA轴的负反馈调节障碍，进而引起HPA轴过度持续激活，造成5-HT的含量下降，从而诱导抑郁[40, 41]。

1.6 TNF-α影响5-HT与抑郁症5-羟色胺(5-HT)是脑内非常重要的一种单胺类神经递质，其在体内的含量降低或其受体异常均可诱导抑郁的发生。相关研究表明TNF-α的表达水平能影响5-HT 的含量，抑郁症患者体内血清TNF-α显著升高，而血小板5-HT含量却明显减少[42]，而用抗抑郁药治疗后5-HT含量明显上调，TNF-α表达水平明显降低[43, 44]，这说明TNF-α有可能直接或间接作用于5-HT，进而引起抑郁的发生。另TNF-α可通过激活IDO的活性来间接作用5-HT，进而引起5-HT的缺乏，从而诱导抑郁的发生发展。

2 TNF-α与抑郁症的中医药研究

抑郁症伴随着炎症的发生，而中医药对抑郁症有显著的治疗作用，这可能与调节免疫有关，TNF-α是与免疫密切相关的炎症细胞因子，其在体内表达含量的变化影响抑郁的进程。中医认为五脏皆可致郁，故从五脏角度治疗抑郁症，能取到良好疗效。肝为郁之本脏，故在治疗上大多医者从肝论治，疗效也尤为显著，如刘远征等[44, 45]实验也证明，用疏肝理气之中药柴胡疏肝散能显著下调了大鼠体内TNF-α的表达，以及明显改善抑郁行为。心主神明，而脾胃为后天之本，充养血脉，故心脾失养也是致郁的重要因素，有医者从心脾论治，亦可收获良好疗效，如胡燕[46]研究发现，用养心补脾中药甘麦大枣汤能显著抑制小鼠体内的TNF-α的过度分泌，及减轻小鼠抑郁行为。也有医者从肝脾角度论治者，如金钟晔[47]用疏肝健脾之中药逍遥散亦可降低血清中TNF-α的表达和改善抑郁表现。亦有从补阳疏肝角度论治者，如薛红莉等[48]用疏肝补心肾之阳的方药——真武汤合逍遥散降低了TNT-α的含量以及改善抑郁和心衰的症状。除此外仍有从心肺角度论治者，如诸葛叶婷[49]从心肺角度，用中药加味百合地黄汤可改善干燥综合征抑郁症患者的抑郁表现。

3 小结

TNF-α是抑郁症过程中的一个病理产物亦是导致或加重抑郁的一个重要因素。任何一个疾病的发展都跟体内复杂的级联反应密切相关，TNF-α可能是通过多条路径直接或间接参与抑郁症的发展进程。中医药具有多靶向和协同作用，能提高身体免疫能力，其直接或间接影响体内TNF-α的表达，进而减轻抑郁行为。中医药是祖国医药的瑰宝，具有价廉效宏，多靶向综合治疗的特点，而TNF-α可能是导致抑郁病理的级联反应链中的关键因子之一，若以此为靶向，用中医药来影响或切断其中的级联反应，以达到减缓、甚至终止抑郁这一疾病链的继续发展，从而达到预防或治疗抑郁的作用。深入这方面的研究，挖掘中医药对抑郁症病理机理的作用机制，有利于中医药的研发，以及提高中医药治疗与预防抑郁症的水平。