梗阻性胆汁淤积发病机制的新认识：胆汁性梗死

张启迪 陆伦根

早在1876年，Charcot 和Gombault首次在胆管结扎动物的研究中发现了“胆汁性梗死”，又称“Charcot-Gombault坏死”。此后，胆汁性梗死的原因引起广泛争论。近代假说认为，肝细胞中胆汁酸积聚所致的细胞毒性作用是导致肝细胞死亡的直接因素。随后的研究表明胆汁酸也会造成肝细胞凋亡。目前认为，胆汁酸不仅通过其直接细胞毒性作用，还通过触发细胞因子介导的炎症反应损伤肝细胞。但胆汁性梗死的机制仍有待进一步研究。

最近，Ghallab等应用活体双光子成像系统和荧光标记的胆汁酸联合其他细胞标记物来捕获胆总管结扎小鼠肝脏胆汁性梗死的动态变化[1]。研究发现，在胆总管结扎后1～3 d(急性期)，肝内胆汁酸水平升高，导致细胞线粒体膜电位丧失。此时，部分区域的毛细胆管顶端膜破裂，胆汁逆流到单个肝细胞，随后进入相邻肝窦，形成胆汁的毛细胆管-肝窦分流。高浓度的胆汁酸损伤邻近的细胞，引起肝窦膜渗漏和细胞死亡。随后免疫细胞浸润，最终形成胆汁性梗死。相反，胆总管结扎后21 d(慢性期)小鼠未再观察到胆汁性梗死，其肝脏的胆汁中胆汁酸浓度显著低于胆总管结扎后1 d的小鼠。在Mdr2-/-小鼠中也未检测到胆汁性梗死。这一研究揭示了胆汁性梗死的顺序，由于在肝细胞坏死后，免疫细胞(白细胞和中性粒细胞)迁移到受影响的区域，炎症反应不可能是胆汁性梗死的首要原因。而且，胆总管结扎后，胆汁中胆汁酸的浓度足以直接杀死肝细胞；因此，毛细胆管顶端膜破裂是引起胆汁性梗死的首要因素。

但炎症反应很可能促成胆汁性梗死的继续发展。受影响的肝细胞在顶端膜破裂之前出现线粒体膜电位丧失，导致应激的肝细胞可能同时引发炎症反应。这些细胞因子可能有助于线粒体膜电位丧失和顶端膜破裂，否则很难解释为什么通过基因或药物抑制促炎因子可显著降低胆汁性梗死。

胆管压力也可能发挥作用。一项研究应用活体激光成像技术显示，胆总管结扎后1～2 h，胆汁从毛细胆管膜通过形成囊泡进入肝细胞[2]。囊泡随后经肝细胞到达肝窦膜，胆汁汇入血液。这种现象先于肝细胞代谢完整性丧失之前，可能与胆管压力急剧增加有关。但在胆总管结扎后的慢性期，胆汁淤积的保护性适应反应使胆汁分泌降低后，是否出现“囊泡”尚不确定。

在梗阻性胆汁淤积中，胆汁酸也可能经扩张与增殖的胆管树通过顶端膜上的钠依赖性转运体(ABST)增加转运，并从基底外侧膜的有机溶质转运体(OSTα/OSTβ)增加排泄。梗阻性和非梗阻性胆汁淤积中都可观察到紧密连接结构的改变和细胞旁路径的通透性增加。

肝胆分流对机体适应性反应的作用仍有待确定。目前的研究认为，胆汁淤积时，机体通过6种机制适应此病理状态：(1)毛细胆管顶端膜破裂；(2)细胞因子介导的炎症反应；(3)毛细胆管膜形成囊泡；(4)紧密连接结构的改变和细胞旁路径通透性增加；(5)肝胆分流；(6)胆汁酸合成降低，向血液转运增加。这些病理生理变化总体上利于机体降低肝细胞中的胆汁酸，降低肝损伤程度。因此，研发这类疾病的新型治疗方案时，需要考虑到上述可能机制。