EASL药物性肝损伤临床实践指南解读

茅益民 陈成伟

继2014年美国和2015年中国发布药物性肝损伤(DILI)临床实践指南后，欧洲肝病学会(EASL)于近日也正式批准并发布了DILI的临床实践指南。该指南适用于特异质型DILI，使用了牛津循证医学中心推荐的证据标准。指南基于当前的最佳证据，共形成了32条推荐意见和14条重要声明，所有推荐意见均获得一致同意。欧洲指南除汇总了对于该领域的普遍认识，特别是系统总结了近年来(尤其是近4～5年)在DILI领域的最新研究进展。因此，欧洲指南的发布具有重要的指导作用。

一、关于流行病学

整体而言，仅少数研究(来自法国、冰岛和美国特拉华州)为基于普通人群的前瞻性研究，报道较为确切的数据来自于冰岛，估计的DILI发生率为每年每10万居民中约有19例新发患者。也很少有前瞻性研究对法国、冰岛和美国的基于人群的研究结果进行验证。在DILI流行病学领域，由于研究的回顾性特征，检测到的数据可能仅是“冰山一角”，真实的DILI发生率可能更高。

在致病药物方面，指南重点阐述了草药和膳食补充剂(HDS)的潜在肝毒性。因为不仅在亚洲地区，来自欧美的数据也显示，HDS引起DILI的占比快速上升，美国药物性肝损伤网络(DILIN)估计HDS导致的DILI占总数的16%，与冰岛前瞻性研究中发现的HDS相关肝损伤占比相似。在临床实践中，患者常自行服药并错误地认为HDS安全无毒，导致患者一旦发生DILI，通常不会主动告知医生HDS的服用史；此外，草药成分复杂，其肝毒性还存在一些特定风险，因此，草药的肝脏毒性往往难以得到论证。正是基于上述原因，指南的第一条推荐意见聚焦于HDS引起的DILI，以提醒临床医生需意识并关注到HDS的潜在风险。

二、关于风险因素

基于目前证据和认识，指南详细分析了宿主相关风险因素(年龄、性别、种族、酒精、妊娠、基础疾病)和药物相关风险因素(剂量和肝脏药物代谢、亲脂性、伴随用药、特殊化学成分)，并形成了相应的声明。

年龄可能为仅次于特定药物的风险因子。在伴随的基础疾病方面，对指导中国的临床实践具有重要的参考价值。一方面，肥胖、糖尿病、代谢综合征等慢性疾病在中国发病率高，基数人群十分庞大，当这些慢性疾病患者因为伴发其他原发疾病需接受他莫昔芬和甲氨蝶呤治疗时，DILI的风险增高，主要表现为脂肪肝、NASH、肝纤维化的DILI特殊表型。对于其他药物导致的DILI，目前并不清楚伴随的慢性疾病是否会增加相应风险。另一方面，中国是乙型肝炎大国，结核病的发病率同样也较高，这就意味着有大量慢性乙型肝炎合并结核的患者，在抗结核时伴随的慢性乙型肝炎会增加DILI风险，而且，现有证据表明，在慢性肝病基础上发生的DILI往往临床上的损伤程度更为严重，而且死亡的风险增高。因此，如何监测、防控在相应基础疾病上的DILI发生，降低其风险，是我们面临的很大挑战。

在药物相关的风险因素方面，药物的一些特性可以帮助我们预测哪些药物可能是导致DILI风险较高的药物，如药物的高剂量(每日剂量> 100 mg)、高亲脂性、在体内可形成活性代谢产物等。这对于临床实践中选择对肝脏更安全的药物治疗原发疾病，从源头上降低DILI风险，具有重要的指导作用。

三、关于诊断和因果关系评估

欧洲指南明确了DILI诊断的肝脏生化学阈值，需达到下述标准之一：1) ALT≥5×ULN；2) ALP≥2×ULN (伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；或3) ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者，ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。之所以提高血清转氨酶升高的阈值来建立DILI的诊断，是因为目前广泛的共识认为，药物引起的适应性、可逆性肝酶升高，或原有的基础肝脏疾病(如脂肪肝)等导致的肝酶轻微增高不应归类为DILI。对于生化学指标未达到上述标准，而因果关系评估又确定归因于药物因素的肝损伤患者，如何去诊断和界定，这是一个潜在的问题。当然，指南中也明确，升高的血清转氨酶不能反映潜在或非典型性肝损伤的程度，如肝纤维化(甲氨蝶呤)、血管性肝病、肝硬化和继发于线粒体毒性的小泡性脂肪变性。在这种情况下，转氨酶的升高可能无法达到设定的阈值，必须根据组织学/影像学表现来诊断是否是由特定药物或毒物引起的肝损伤。

指南仍推荐用R值来进行肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型的临床分型。需注意的是，指南强调了以与临床事件有关的首次实验室检查肝酶升高的模式来进行分型。欧洲指南的亮点之一是系统介绍了DILI的一些特殊表型，包括药物诱导的自身免疫性肝炎、肿瘤免疫治疗相关的肝损伤、继发性硬化性胆管炎、肉芽肿性肝炎、急性脂肪肝、药物相关脂肪性肝病(DAFLD)、结节性再生性增生和肝窦阻塞综合征、肝脏肿瘤，并为此分别形成了专门的推荐意见或重要声明。其中，肿瘤免疫治疗相关的肝损伤是近年来DILI领域面临的新问题，尽管肝损伤由免疫介导，但临床上大部分患者血清自身抗体为阴性，且用激素和免疫抑制剂治疗后无复发，这可能是一种新型的DILI类型，其最佳管理的策略仍有待进一步阐明。

DILI的诊断目前仍为排他性诊断，需要排除引起肝损伤的其他病因。因此，根据临床表现和特点，合理选择基于血清生化学、其他常规实验室检查、影像学检查、肝脏组织学检查甚至基因检测手段，以排除或鉴别其他肝损伤原因。整体上，鉴别诊断的策略与美国和中国指南一致，指南特别强调了需与急性HCV、HEV感染相鉴别，并专门形成了一条推荐意见，这可能是与欧洲肝病的流行病学特点和相应的医保政策相关。随着基因检测技术的进步，欧洲指南的另一亮点是强调了基因检测的意义和价值，指出当基因检测有助于患者的诊断和管理时，应该在特定临床情况下应用HLA基因分型，而且，HLA基因分型可用于支持由特定药物引起的DILI诊断或从DILI中鉴别AIH。

因果关系评估方面，指南比较了目前的量表或因果关系评估方法，并推荐RUCAM量表，这与美国和中国指南一致。再激发阳性可以增加DILI诊断的权重，但鉴于再激发可能带来的风险，指南不主张在实践中使用已导致肝损伤的药物故意再激发，但在抗肿瘤和抗结核治疗中肝损伤发生后可控制的再激发是例外。DILI的生物标志物研究取得一定进展，但尚需进一步验证，目前尚无法真正转化到临床应用。

四、关于预后和自然史

指南强调了慢性DILI是特异质型DILI的一个潜在临床结局，甚至在临床上有的患者进展为肝硬化。由于对慢性DILI的定义尚未达成一致，目前慢性DILI发生率各地报道不一。现有证据表明，慢性DILI患者通常有更长时间的可疑药物应用史，并且胆汁淤积型损伤的患者更可能发生慢性DILI或需要更长时间的恢复。少数长期胆汁淤积型患者可出现胆管消失综合征，这些患者的预后通常较差，这是临床上应该关注的。

五、关于治疗

DILI的治疗，停用可疑药物是最重要的措施。欧洲指南介绍了4种药物的特殊治疗，如消胆胺、卡尼丁、NAC和UDCA，并形成了相应的推荐意见，但是这些研究的证据级别较低。对于药物诱导ALF，与美国指南的观点一致，指南明确了肝移植的价值，NAC应在成人患者中较早使用，而常规使用皮质类固醇的获益目前并不清楚。

六、关于DILI的预防和上市后监测

指南明确了监测肝脏生化学指标的价值，尤其是对于已知有肝毒性的药物。但对于如何确定合适的监测间隔时间，目前无统一的推荐，应考虑药物的DILI风险的证据水平。在新药研发的临床试验中，指南介绍了信号检测、随访和评估，并建议以Hy’s法则来鉴别患者是否有进展为严重DILI的风险。对于监管层面而言，及时检测到DILI信号，是最大限度地降低患者风险并确保将肝毒性风险充分转化为产品标签的关键。

尽管欧洲指南是基于目前DILI领域的最新研究进展和最佳证据，但我们应该清醒地意识到目前DILI领域研究的局限性和指南证据的现状：大样本前瞻性研究有限；多为回顾性研究，且多数研究的样本量有限，尚缺乏大样本的验证，目前不能真正转化到临床实践；国际上缺乏大样本的RCT干预性研究；指南推荐多数是基于较弱的证据，仅少数为高质量证据。因此，对于指南的解读需十分谨慎。实践中应在指南的框架下，规范DILI诊断和管理，只有这样，我们才能提供DILI患者最佳的管理措施。