基于数据挖掘的林毅教授治疗肉芽肿性乳腺炎用药规律探析

2019-03-18谢宛君林毅钟少文司徒红林刘晓雁朱华宇

中国医药导报 2019年3期

谢宛君林毅钟少文司徒红林刘晓雁朱华宇

[摘要] 目的应用中医传承辅助平台分析林毅教授治疗肉芽肿性乳腺炎（GM）用药规律。方法收集2014年1月～2018年1月广东省中医院林毅教授门诊诊治的GM有效病例，录入中医传承辅助平台，采用关联规则、改进互信息法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，总结林毅教授治疗GM的常用药物，分析方剂组方规律。结果共纳入68例患者，349首驗方，药物使用频次前10的药物依次是桔梗、白术、青皮、王不留行、郁金、蒲公英、皂角刺、穿山甲、漏芦、牡蛎。四气药性最多为温、平，五味药性最多为苦、甘，归经前3位分别是胃、脾、肝经，确定药物之间关联规则，挖掘出6个核心组合和3个新方。结论可概括林毅教授治疗GM经验为谨守病机，扶正祛邪，攻补兼施，标本兼治;五脏相关，多元调治，肝脾至重，平衡为宗;三因制宜，辨证加减，配伍得当，药贵平和。

[关键词] 肉芽肿性乳腺炎;林毅;中医传承辅助平台;数据挖掘

[中图分类号] R269 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0120-04

[Abstract] Objective To analyze medication rule of Professor LIN Yi in the treatment of granulomatous mastitis （GM） with the traditional Chinese medicine inheritance support system. Methods Effective cases with GM treated by Professor LIN Yi in Outpatient of Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine from January 2014 to January 2018 were collected and input onto traditional Chinese medicine inheritance support system. The methods were used such as association rule， improved mutual information method， complex system entropy clustering were used to summarize the frequent used drugs by Professor LIN Yi in treatment for GM， and prescription-formulating principle was analyzed. Results A total of 68 patients and 349 prescriptions were involved. The top 10 most frequently used drugs were Platycodon Grandiflorum， Atractylodes Macrocephala， Pericarpium Citri Reticulatae Viride， Vaccaria Segetalis， Radix Curcumae， Taraxacum Mongolicum， Spina Gleditsiae， Squama Manitis， Rhaponticum Uniflorum， Concha Ostreae orderly. The most frequently existing properties were warm and placid， and bitter and sweet for most frequent existing tastes. The top three meridians were stomach， spleen and liver meridian. Association rules among the herbs were conformed， 6 core combinations and 3 new prescriptions were mined from the database. Conclusion The conclusion shows that Professor LINs experience in treating GM can be summarized as： cautiously grasping the pathogenesis of disease， supporting healthy energy to eliminate pathogens， combination the attack of pathogens and strengthening body resistance， treating both symptoms and radical. The disease is related to the all viscera and the treatment needs to start from many aspects， among which the liver and spleen are the most important organs， and finally achieve the goal of balancing the viscera. The treatment should be in accordance with seasonal-local conditions and patient′s individuality， plusing or subtracting drugs according to syndrome differentiation， combinating drugs appropriately， and using drugs gently.

[Key words] Granulomatous mastitis; LIN Yi; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Data mining

肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是一种以乳腺小叶为中心、呈非干酪样坏死、以肉芽肿为主要病理表现的慢性炎症性疾病[1]，近年来发病率呈上升趋势[2]，且多发于地中海国家以及拉丁裔、亚裔女性人群[3]，具有一定的种族倾向[4]，已成为除乳腺癌外最困扰患者的乳腺疾病之一[5]。中医治疗GM有独特优势[6]。国家级名中医林毅教授受“祛腐生肌”理论启发，首创“平衡脏腑，提脓祛腐”综合疗法并制订相应的外治法操作规范，在GM治疗方面取得了良好的效果。但目前已有的相关研究重点在介绍外治法操作规范及个案报道，内治经验及用药规律总结不足[7-9]，本研究针对上述问题，首次利用中医传承辅助平台（traditional Chinese medicine inheritance support system，TCMISS）V2.5对林老治疗GM的门诊验案进行数据挖掘，探讨其用药规律，为临床治疗GM提供经验指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月～2018年1月林老门诊诊治的GM患者共68例，临床表现符合非哺乳期乳腺炎诊治专家共识[10]相关描述，病理确诊[11-12]。纳入标准：①符合GM诊断;②临床资料完整或可查，配合随访;③参照疗效判定标准[13-14]评定治疗“有效”。排除标准：①诊断不明确者;②合并乳腺癌等其他乳腺疾病者;③重要脏器功能不全者;④口服中药期间接受西医治疗者;⑤依从性差，无法配合治疗及随访者。

1.2 方法

1.2.1 分析软件 TCMISS V2.5软件，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.2.2 建立数据库将筛选后的病例资料录入Excel表格，进行数据预处理，参照《中国药典》《中药大辞典》规范中药名称及分类，如“五爪龙”统一为“五指毛桃”，“生牡蛎”统一为“牡蛎”，“炒白扁豆”统一为“白扁豆”，“云苓”统一为“茯苓”等。录入后的数据由双人负责审核以保证其准确性，确认资料完整、准确后一次性录入TCMISS V2.5信息采集系统。

1.2.3 数据分析选择报表统计系统及数据分析系统中“方剂分析”功能，在界面中“中医疾病”一栏填入“乳痈”，提取全部验方，数据分析方法包括频数分析法、关联规则Apriori算法、复杂系统熵聚类等。①频次统计分析：将处方中每味药、药物四气、五味及归经频次从高到低排序，分别导出“频次统计”结果。②组方规律分析：设置支持度[15]为40，置信度[15]为0.95，将药对频次从高到低排序。③药物核心组合分析：设置相关度[16]为8，惩罚度[17]为2，基于复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法得到核心组合及新处方。

2 结果

2.1 频次统计情况

纳入验方349个，涉及中药124味，频次在10以上的药物有49味，位于前10的药物频次由高至低分别为桔梗、白术、青皮、王不留行、郁金、蒲公英、皂角刺、穿山甲、漏芦、牡蛎。见表1。

药物以温、平为主，温性最多，平性次之;五味分析结果显示五味频次前2位为苦、甘，苦味频次远较第2位的甘味高;归经分析中，胃、脾、肝经用药频次最高。见表2。

2.2 基于关联规则的组方规律分析

设置支持度=40，置信度=0.95，基于关联规则[18]进行分析，结果显示，频次在182以上的药对共25个，前6位分别是“白术，桔梗”“蒲公英，皂角刺”“漏芦，郁金”“王不留行，穿山甲”“丝瓜络，桔梗，皂角刺”“王不留行，青皮，桔梗，皂角刺”。见表3。将药物之间的关联进行“网络展示”。

2.3 基于熵聚类的药物核心组合分析

设置相关度=8，惩罚度=2，以改进的互信息法、无监督的熵层次聚类算法进行聚类分析[18]，得到6个核心组合。见表4。进一步聚类，得到3个新处方。见表5。

3 讨论

GM病情复杂、难治愈、复发率高[19]，被视为“顽疾”。目前西医尚无统一规范的诊治指导方案[5]，临床考虑其发病与自身免疫性疾病、局部创伤、感染、高泌乳素血症、α-1抗胰蛋白酶和口服避孕药等[20]相关，采取抗感染、抗结核治疗效果欠佳，手术根治性切除乳房让患者难以接受。中医对GM尚无明确记载，林老根据其发病初期以结节或肿块为主，中期肉腐成脓，后期破溃流脓、渐成瘘管或窦道，呈“地道式”蔓延的临床特点，归于乳痈、乳漏范畴。

林老认为，GM发病，多由异物郁积，阻滞乳络，复因情志不舒，肝气郁滞，气机不畅，痰瘀交阻，凝聚成块，结于乳房，日久化热，蒸酿肉腐成脓，溃后成瘘。若失治误治，病灶蔓延，则形成多发脓肿、多条窦道或瘘管，急、慢性炎性肿块并存的情况，可喻为“烂苹果”“地道战”。可见，GM病变初期以气机不畅为因，肿块期以痰凝血瘀为特点，化脓期以热毒蕴蒸为核心，溃后期以正虚邪恋为余患。针对此，林老倡导审证求因，辨证论治，扶正祛邪，攻补兼施，标本兼治。本文349个验方中，补气类、理气类、活血类、利湿化痰类、消食类、清热类药物均有涉及，结合常用药物组合分析结果，符合林老扶正祛邪、理气活血通络、化痰散结兼清热解毒、化积消堵的治疗大法，具体为：病初起时祛邪治标，疏肝理气、调畅气机;肿块期以消为贵，需辨别阴阳，清消、温消行之有度;脓肿期以托为法，扶正、祛邪并重，使邪有出路，药用清热解毒、温通、消结、散瘀之品;溃后期虚邪并存，以补为宜，当扶正驱邪以达腐去新生之效。

林老独创乳腺疾病“五脏相关，多元调治”“五脏俱虚，独取中焦”“从肝治乳，不离乎肝，不止于肝”理论，认为GM一病本虚标实，虚实夹杂，当多元调治，方获良效。本文349个验方中，用药遍布十二经脉，此因妇女乳房位于胸前，为“宗经之所”[21]，足陽明胃经、足厥阴肝经、足少阴肾经、足太阴脾经等均循行至此，故五脏相关。又“女子乳头属肝，乳房属胃”[22]，脾、胃互为表里，因此药物归经以胃、脾、肝为主，三经用药远较后者多。肝之升发调摄和脾之健运升清正常方可气血调和，若肝失疏泄，脾失健运，则木郁土壅，气血失调，肝郁胃热则易致此病。因此，林老治疗GM，肝脾至重，平衡为宗，用药常理气活血、祛湿运脾化积并用，喜香附、柴胡等“气中血药”，郁金、川芎、莪术、丹参等“血中气药”及白术、山药、白扁豆、山楂、鸡内金等运脾消食之品相互配伍，旨在恢复中焦之升降，调畅气机，使精微生化有源，气通血畅，则郁、湿、痰、瘀渐消。

乳房是女性身上重要的生理器官，林老治疗GM，强调三因制宜，整体与局部相结合，辨证加减。核心药物关联网络“漏芦-青皮-白术-王不留行-丝瓜络-皂角刺-牡蛎-郁金-蒲公英-穿山甲-桔梗-枳实”便显示其自拟消痈溃坚汤的关键组成部分。其中，穿山甲活血消癥、消肿排脓，漏芦、牡蛎软坚消痈散结，皂角刺消毒透脓，丝瓜络活血通络，青皮、枳实疏肝破气、消积化滞，王不留行活血消痈散结，郁金活血止痛、行气解郁，白术健脾益气，蒲公英清热解毒，桔梗祛痰排脓、引药上行。诸药合用，郁结可散，瘀血得化，痰滞能解，故肿块消，病邪除。新方组合亦符合林老随证加减思维：脾胃虚弱者，予山药补脾益胃;脾虚湿困者，加茯苓、白扁豆、陈皮、青皮理气健脾，祛湿化痰;气滞血瘀而痛甚者，加莪术、延胡索、赤芍活血化瘀，消积止痛;痰瘀互结、肿块难消者，加浙贝母、山慈菇化痰散结消痈;肉腐化脓，伤及津液而阴虚火旺者，加生地黄清热凉血，养阴生津，黄柏、知母清热泻火，生津润燥，牡丹皮清热凉血，活血祛瘀;溃后气血两虚、阴津大伤者，予熟地黄补血养阴，填精益髓，天冬养阴润燥，首乌藤养血安神。

女子体质娇嫩，林老用药强调兼收并蓄，择善而用，故多用甘平、甘温、甘凉之品，主张药以平和为贵，本文用药38.36%为温性，29.91%为平性，30.20%为甘味，盖甘能养营生血，温平性药物作用较为缓和;血瘀则化，药宜甘凉微温;虚寒宜温补，药宜甘温益气。寒性及苦味用药亦有较大比例，此因随GM病机立法所以然，热者则清，宜以蒲公英清热解毒，缓解局部症状，但需中病即止，不可过用，以免脓出不透、乳房遗留僵块之弊，或苦寒败胃，气血难生，影响新肉生成。

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