S100A14在妇科肿瘤发生发展中的研究进展

陈颖，张三元

S100A14又称BCMP84，属于钙结合蛋白家族成员，参与多种肿瘤组织的发生、发展。2002年Pietas等[1]进行抑制性消减杂交实验时通过比较肺癌细胞基因组，首次在人类1q23.1染色体上定位到S100A14，该段染色体容易发生重组和扩增，继而表达失控并发生癌变。S100A14在多种肿瘤组织中异常表达，与肿瘤浸润和转移密切相关。近年来，学者通过免疫组织化学（免疫组化）法研究S100A14在肿瘤组织中的表达情况及相关临床病理指标表明，S100A14表达水平与妇科肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌及宫颈癌等的恶性程度及转移程度相关。这种复杂的表达差异预示着S100A14具有重要的生物学功能，有望成为未来临床上治疗妇科肿瘤的新靶点。现就S100A14在妇科肿瘤中的表达情况及作用机制进行综述。

1 S100A14的结构及应用

S100A14作为S100蛋白家族成员，具有该家族成员典型结构特征，氨基端由14个氨基酸组成的EF手相，为S100蛋白家族所特异的；羧基端由12个氨基酸组成的EF手相，为钙结合蛋白家族所保守的。S100A14通过与钙离子或其他二价正离子结合，引起蛋白构象发生改变，暴露与靶蛋白结合的位点，从而发挥相应生物学功能。另外，S100A14与S100A13具有较高同源性，也被认为是一种与肿瘤发生、浸润及转移相关的新型标志物。

S100蛋白参与多种肿瘤发生、发展的各个阶段，其中有对肿瘤起促进作用的，也有起抑制作用的，甚至有部分蛋白对肿瘤既有促进作用，又有抑制作用。S100A4是一种肿瘤促进作用显著的蛋白，通过高表达使个别已发生错误编码的细胞继续生存繁殖，最终恶变为肿瘤，而S100A4高表达的肿瘤患者，预后也较差，若利用小干扰RNA（siRNA）下调S100A4表达，肿瘤细胞的增殖、转移能力也降低[2]。S100A2是一种肿瘤抑制因子，其在肿瘤细胞或肿瘤边缘组织表达下调或缺失，而在相应的正常组织中表达升高，阻碍肿瘤的浸润和转移。S100A2蛋白在胃癌组织中表达水平降低，其抑癌作用减弱，间接促进了胃癌的发展[3]。S100A6是一种具有双重作用的蛋白，在肝癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌中呈高表达，起促癌作用；而在视神经母细胞瘤和骨肉瘤中表达水平降低，起抑癌作用。同S100A6一样，S100A14是S100蛋白家族中又一具有双重作用的蛋白，在不同病理状态下既有促癌作用，也有抑癌作用。研究表明，S100A14的表达情况具有明显的组织特异性，在正常组织如食管、肺、肝、肾和结直肠中高表达[4-5]，外周血和脑组织中不表达；在肿瘤组织如肺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和宫颈癌中高表达[6]，而在食管鳞状细胞癌、肾癌、结直肠癌和子宫内膜癌中低表达[7]。研究发现乳腺癌组织中S100A14的表达水平明显高于正常组织，且表达水平高的患者术后复发率较高，预后较差[8]；S100A14的表达水平能较好地预测腋窝淋巴结的转移情况，且其高表达与患者的不良预后显著相关[9]。Ding等[10]研究指出，肺腺癌患者血清S100A14水平高于健康人群，癌细胞中S100A14的表达水平也明显升高，S100A14可促进SPCA1和GLC-82细胞的迁移和侵袭，增加癌细胞的运动能力，可作为肺腺癌的诊断依据和潜在的治疗靶点。

2 S100A14在妇科肿瘤中的研究现状

2.1 宫颈癌S100A14是一种分泌型蛋白[11]，主要在肿瘤细胞的细胞膜上表达，通过调控基因表达、肌肉收缩、细胞增殖、分化、凋亡、血管形成以及细胞骨架动态变化参与肿瘤的发生与进展[12]。杨晶等[13]对S100A14的表达与宫颈癌临床病理特征关系的研究发现，S100A14在宫颈正常组织、低度鳞状上皮内病变（LSIL）组织、高度鳞状上皮内病变（HSIL）组织以及鳞癌组织中的细胞膜和细胞质中均有表达，并且在细胞膜处表达更明显。此外，定量分析表明，随着宫颈组织恶性程度的增加，S100A14表达水平也呈上升趋势，且两者之间呈正相关，提示S100A14表达上调与肿瘤恶性程度增加密切相关。研究还发现，S100A14在宫颈鳞癌组织中的表达水平与临床病理分期、分化程度及淋巴结转移有关，而与年龄、鳞癌肿块大小及有无脉管转移无关。

2.2 卵巢癌S100A14主要在卵巢癌细胞的胞质中表达，少部分表达于细胞膜和细胞核[14]。王欣等[15]通过免疫组化法分析正常卵巢组织、交界性黏液性卵巢肿瘤及高分化黏液性卵巢癌中S100A14的表达水平，发现S100A14的表达水平随上述组织顺序呈上升趋势，差异具有统计学意义（P＜0.05），且在黏液性卵巢癌组织中，其表达水平与卵巢癌的临床病理分期及淋巴结转移有关，与患者年龄及肿瘤直径无关。S100A14高表达与卵巢癌发生、发展及转移有关，有望成为临床治疗卵巢癌的新靶点及评估预后的有力指标。此外，有文献报道，S100A14在上皮性卵巢癌组织中通过调控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路发挥生物学功能，PI3K以传递有丝分裂信号的方式激活AKT，激活后的AKT被导入线粒体内，造成线粒体内的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）与P53因子结合能力下降，引发细胞内源性凋亡功能减弱，从而使癌细胞得以存活[16]。由于PI3K/AKT信号通路较为复杂，且只有上皮性卵巢癌细胞依赖于PI3K/AKT信号通路存活，故用上述说法解释其他类型卵巢癌细胞的增殖具有一定的局限性。

2.3 子宫内膜癌Xu等[17]研究发现，S100A14在正常子宫内膜组织中高表达，以细胞质表达为主，而在子宫内膜癌组织的细胞质和细胞膜共同表达，并且以细胞膜表达更显著。S100A14在子宫内膜癌组织中的表达水平明显低于正常组织；S100A14在正常子宫内膜组织、单纯性增生、复杂性增生及不典型增生内膜组织中的表达水平呈下降趋势；S100A14在淋巴结转移的子宫内膜癌组织的表达水平显著低于无淋巴结转移的子宫内膜癌组织；高中分化的子宫内膜癌组织中S100A14的表达水平明显高于低分化的子宫内膜癌组织[18-19]。推测淋巴结转移、分化程度低的子宫内膜癌患者癌细胞中S100A14低表达，术后需辅助放疗。2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南仍强调子宫内膜癌标准手术方式为全面分期手术（全子宫+双附件切除+系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除）[20]。如果对早期子宫内膜癌患者均实施全面分期手术，近90%的患者都存在过度干预之虞，那么参考S100A14在前哨淋巴结中的表达水平，就可以准确识别转移淋巴结而又不扩大手术范围，对手术治疗具有指导意义。但目前关于S100A14参与子宫内膜癌发生的机制尚不明确，仍需进一步研究和验证。

3 S100A14参与肿瘤发生发展作用机制浅析

3.1 S100A14依赖P53上调基质金属蛋白酶2（MMP-2）促进肿瘤细胞侵袭恶性肿瘤致死的根本原因是肿瘤细胞的转移和侵袭，转移是细胞浸润的过程，侵袭是降解细胞外基质成分并穿透损伤细胞基底膜的过程。MMP-2是MMP家族的重要成员，几乎所有的细胞外基质，尤其是Ⅳ型胶原蛋白，都能被其降解，进而影响组织重塑，促进肿瘤细胞对周围组织的浸润。相关研究证实，S100A14与P53蛋白之间关系密切，具有功能性的连接[21]，P53蛋白对MMP-2具有负调节作用，S100A14可通过依赖P53的方式上调MMP-2的表达水平。低浓度的S100A14可通过激活癌细胞核因子κB（NF-κB）信号通路，影响P53蛋白稳定性，导致野生型P53蛋白表达下调，从而促使MMP-2 mRNA和蛋白表达上调，增强肿瘤细胞的侵袭性。MMP-2的高表达可促进血管内皮生长因子合成，从而诱导生成新的肿瘤血管，导致恶性肿瘤的转移及不良预后[22]。在高分化黏液性卵巢癌中，S100A14和MMP-2均高表达，且两者表达水平呈正相关，高表达的S100A14上调MMP-2的表达水平，促进卵巢癌细胞新生血管的生成，导致肿瘤的扩散和转移。

3.2 S100A14与晚期糖基化终产物受体（RAGE）结合激活相关信号通路促进细胞增殖 RAGE作为一种多配体的膜受体，广泛存在于癌细胞、免疫细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞。在病理情况下，RAGE与配体结合使多种信号通路下调，导致细胞因子、趋化因子和能够调节细胞生长、凋亡、迁移的通路激活[23]，引起细胞功能紊乱，从而导致肿瘤发生。

S100蛋白在细胞内不具有内源性蛋白酶活性，但通过配体与受体结合实验证实S100蛋白在细胞外可作为配体与RAGE相互作用。已有研究表明RAGE 可与 S100A4、S100A6、S100A12、S100A13 和S100B相互作用，激活相关信号通路并引起病理变化[24]。靳庆娥[25]的研究发现外源性低浓度S100A14能明显促进肿瘤细胞增殖，并通过免疫共沉淀实验发现S100A14与RAGE受体之间存在直接相互作用，通过加入RAGE拮抗性多肽或U0126等试剂干扰和抑制RAGE表达，可显著降低外源性低浓度S100A14对细胞增殖的促进作用。另有文献报道，低浓度S100A14可与人食道癌肿瘤细胞系（KYSE180）细胞膜上的RAGE结合，激活胞内细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）和NF-κB信号通路，促进细胞增殖和存活[12]，这为S100A14在食管癌变过程分子机制的研究提供了新的方向。Nakashima等[26]和刘婧等[27]在研究早期动脉粥样硬化形成的过程中发现，RAGE与S100A14结合后可开启细胞内多条信号通路，如ERK1/2、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）以及NF-κB等通路，继而引发不同的生物学效应。杨晶等[13]研究发现，宫颈鳞癌组织中RAGE和S100A14表达呈正相关，且S100A14和RAGE在正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级组织和宫颈鳞癌组织中的表达水平存在显著差异，其表达水平随着宫颈病变严重程度的加重而升高，推测S100A14通过与RAGE结合，激活相关信号通路，促进癌细胞增殖和扩散，导致肿瘤发展和转移。

3.3 S100A14与人类表皮生长因子受体2（HER2）相互作用并调节HER2相关信号通路 HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一，具有酪氨酸激酶活性，在多数表皮细胞生长、分化和转移中起重要作用，并与肿瘤的发生、发展关系密切。Slamon等[28]首次在乳腺癌中发现HER2基因扩增和过表达，并且HER2过表达的患者易复发，预后较差。HER2过表达可促进HER2二聚化，活化并磷酸化细胞内的酪氨酸激酶结构域，进而在无配体情况下激活相关信号通路如Ras/Raf/MEK/MAPK和PI3K/AKT，促进细胞增殖、迁移以及新生血管形成[29]。研究证实，S100A14和HER2共同表达于癌细胞，可以直接结合发挥作用。许成山等[30]对乳腺癌的研究发现，S100A14与HRE2集中表达于乳腺癌细胞膜并存在共定位；利用siRNA技术敲低S100A14后，可以抑制HER2过表达引起的HER2磷酸化水平及HER2下游信号分子活化，降低HER2引起的癌细胞增殖。目前在许多肿瘤中发现HER2过表达或基因扩增，如子宫内膜癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌[30]。推测子宫内膜癌和卵巢癌细胞中HER2基因过表达，可能是通过结合S100A14促进癌细胞的增殖及迁移。对HER2相关信号通路进行深入研究，有望揭示这一复杂的生物学过程。

4 结语与展望

治疗肿瘤的关键是早期诊断，发现新的特异性肿瘤血清学指标至关重要。研究表明，S100A14有望成为新的妇科肿瘤标志物。虽然S100A14还没有广泛应用于妇科肿瘤的临床治疗，但通过借鉴其在其他恶性肿瘤血清和肿瘤细胞中的研究成果，结合相关细胞通路研究，深入探索S100A14的表达水平与肿瘤转移、患者预后等的相关性，可对S100A14作为妇科肿瘤标志物的可能性作出全面评估。综上，发掘S100A14在妇科肿瘤领域的潜在研究价值，使其成为一个新型具有指导性的肿瘤标志物，能为临床医师靶向干预、个体治疗及评估预后提供新思路。