多囊卵巢综合征合并心血管疾病预测标记物的研究进展

陈京京，常惠，陈莹莹，于佳瑞，吴效科，张多加

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病之一。目前，学界普遍认为PCOS的诊断应以鹿特丹标准为依据，即：①卵巢稀发排卵和（或）无排卵；②高雄激素血症；③超声下可见卵巢内12个以上直径达2～9 mm的卵泡和（或）卵巢体积≥10 mL的卵巢多囊样改变，符合2项或2项以上即可诊断为PCOS。同时，通过鹿特丹诊断标准可将PCOS分为4种不同表型。①经典PCOS表型组：高雄激素血症、稀发排卵或无排卵、卵巢多囊样改变；②高雄无排卵表型组：高雄激素血症伴稀发排卵或无排卵；③高雄有排卵表型组：高雄激素血症伴卵巢多囊样改变（但无排卵障碍）；④非高雄表型组：稀发排卵或无排卵伴卵巢多囊样改变。相关研究表明，各表型患心血管疾病（CVD）风险不同，其中，高雄无排卵表型组的患者比高雄有排卵表型组或非高雄表型组患者的胰岛素抵抗（IR）更明显、炎性及血栓前状态水平更高，其合并CVD风险更高[1]。

PCOS临床表现包括多毛、痤疮、脱发、月经过少或闭经等。同时，其还可伴有肥胖、糖脂代谢异常、雄激素水平过高、IR、血栓前状态高风险等，这些均可增加PCOS妇女患CVD的风险。CVD包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、风湿性心脏病、周围末梢动脉血管病和高血压等。一项有关南亚与白种妇女不孕情况的横断面分析显示，南亚妇女在心脏代谢风险种族特异性升高的背景下，更容易患PCOS，强调两者关系密不可分[2]。一项丹麦妇女患CVD的研究显示，与正常对照组相比，PCOS组CVD发生率更高。年龄、体质量指数、血压、血脂和血糖均对PCOS合并CVD有一定预测作用[3]。

目前，国内外研究对PCOS合并CVD具体发病机制说法不一。因此，寻找预测标记物，对PCOS患CVD风险进行及时的评估、降低患病风险、改善预后有重要的指导意义。现按照PCOS合并CVD相关的发病机制，将预测标记物进行分类，包括炎性因子、血脂参数及人体测量参数。不过，一种预测因子可能同时参与了多种病理改变，例如半乳糖凝集素3（galectin-3）不仅参与了炎症状态，对心肌细胞纤维化也有一定作用。

1 炎性因子

目前PCOS为低度慢性炎症学说已逐渐得到学者们的认可。慢性炎症对卵巢功能与代谢功能均有一定影响。最近一项研究证明，炎症与高雄激素血症及IR均有密切关系，其中慢性炎症与IR呈相互促进、相互作用的关系[4]。同时，低度慢性炎症为一种亚临床炎症状态，释放的炎性因子可通过直接、间接等多种方式导致内皮功能紊乱，低密度脂蛋白（LDL）由此透过内皮细胞进入内皮下最终形成动脉粥样斑块，甚至产生心肌肥厚及心肌重构等病理变化。同时，炎性因子可以干扰肝脏对糖类的代谢调节，影响骨骼肌对胰岛素的敏感度，并且一定程度上增加血脂水平。这些炎性因子包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素类、肿瘤坏死因子、单核细胞趋化因子1和纤溶酶原激活物抑制剂1等。其他与内皮炎症密切相关的危险因素如galectin-3、同型半胱氨酸（HCY）等，也与其病理变化关系密切。这些炎性因子不仅有助于预测PCOS合并CVD的风险，同时可以反映PCOS治疗过程中的炎症状态。可见，监测致炎因子是非常有必要的。同时，对这些炎性标记物及其作用靶点进行早期干预可能成为治疗PCOS的新策略。

1.1 hs-CRPCRP是机体受到感染及损伤时血浆中急剧升高的一种蛋白质，其可反映机体所处的炎性状态。hs-CRP较CRP相比，可以更敏感地检测出低水平的炎性状态，同时，其也是CVD最强的独立预测标记物。美国一项随访6年有关动脉粥样硬化风险的大数据研究表明，高水平的hs-CRP人群患冠心病、心力衰竭、脑卒中和死亡的概率高于正常对照组[5]。另一项研究提示，无论PCOS患者肥胖与否，CRP水平均有升高，该研究还发现PCOS患者氧化应激标记物——丙二醛水平也有所升高，因氧化应激与血管张力、内皮功能、炎症反应等均有密切关系，所以，及早对PCOS患者进行抗炎与抗氧化治疗，对防治CVD的发生有重要意义[6]。同时，一项探讨肥胖及炎性生物标记物在PCOS中作用的回顾性分析提出，炎性因子CRP与白细胞介素6均与IR有密切关系，并且，CRP和IR的相关性与体质量指数呈依赖性关系，而白细胞介素6和IR的相关性与体质量指数无依赖性关系[7]。另一项有关无肥胖无高胰岛素血症的PCOS患者炎性因子特征的研究表明，hs-CRP和纤维蛋白原水平与人体测量参数、血脂参数之间存在关联。同时，血脂及人体测量指标均与CVD密切相关。所以，可以通过监测hs-CRP，及时发现其人体测量参数和血脂参数的变化，从而对CVD的病变发展进行防治[8]。

Hughan等[9]研究将肥胖PCOS与非肥胖PCOS及正常女性的血压、血糖、血脂水平等进行比较，发现血管细胞黏附分子1、hs-CRP可能是肥胖PCOS妇女患亚临床动脉粥样硬化的早期预测标记物。

1.2 HCY其为蛋氨酸及半胱氨酸代谢过程中产生的一种氨基酸，对内皮细胞有一定毒性作用，同时也有一定促凝血作用以及活化炎性因子作用，被认为是CVD发生的独立危险因子，对CVD有一定的预测作用。糖尿病和CVD均是PCOS远期并发症，糖尿病亦会导致甚至加重心血管事件的发生。一项Meta分析显示，HCY 水平每升高 5 μmol/L，PCOS患者患糖尿病的风险就会提高29%；同时，HCY也是糖尿病合并CVD的独立危险因子，与糖尿病的并发症均有关联[10]。另一项旨在评估通过体外受精的孕妇卵泡液中HCY水平的研究显示，PCOS组卵泡液HCY水平明显高于非PCOS组。同时，PCOS组HCY水平与雌二醇、葡萄糖水平无关[11]。一项HCY与妊娠疾病的相关研究显示，HCY与PCOS患者IR及高雄激素血症均有相关性；同时，其对卵子质量与发育也有一定影响，可致PCOS患者流产率增高[12]。伊拉克一项研究评估PCOS患者血清HCY水平，结果显示，PCOS组血清HCY水平高于非PCOS组，肥胖组血清HCY水平高于体质量正常组，HCY水平与多组CVD相关危险因素呈正相关。所以，HCY与PCOS及其远期心血管系统并发症间密切关联，并且可以作为PCOS合并CVD的早期预测标记物[13]。

1.3 galectin-3其是一种动物嵌合型凝集素，其可通过促进炎性反应、心肌细胞纤维化等过程影响心肌组织，与冠心病、房颤、心力衰竭等密切相关。以往研究显示，galectin-3对慢性心力衰竭有一定的预测作用[14]，与心脏性猝死亦密切关联，对心律失常也有一定预测价值[15]。也有研究随访1 020例急性心力衰竭住院患者，1年后162例患者死亡，结果显示galectin-3与其无相关性，表明galectin-3对心力衰竭患者的死亡无预测效能[16]。近期，一项旨在评价galectin-3作为PCOS患者代谢标记物的研究将受试者按是否合并代谢综合征分为2组，对galectin-3与激素水平及代谢参数进行相关性分析。其中，代谢综合征组腰臀比、收缩压和舒张压、三酰甘油（TG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和galectin-3水平显著高于对照组，高密度脂蛋白（HDL）明显低于对照组。galetin-3与PCOS合并CVD病情发展的高危因素呈正相关，推测galetin-3可作为其预测指标[17]。未来需要更深入、更大样本量的研究对galetin-3在PCOS合并CVD中所起到的作用和预测效能进行探讨。

2 血脂参数

血脂参数主要包括血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、TG 和总胆固醇（TC）。血脂异常的主要机制在于机体对脂类物质的转运发生障碍，导致其质与量在血浆中发生异常改变。若血脂代谢发生紊乱，其可联合多个CVD高危因素对心血管系统造成损伤[18]。而脂代谢异常在PCOS患者中存在较多，美国胆固醇教育项目专家组已经证实，PCOS患者HDL-c每升高0.1mmol/L，其合并CVD的风险就会减少15%[19]。TC和LDL-c与CVD发病风险呈正相关。国内外多项研究均已证明，可以将降低LDL-c水平作为干预CVD的靶点[20]。同时，LDL-c/HDL-c、TC/HDL-c比值对CVD的病情程度也有一定的预测价值。一项研究对象为卡拉奇市立医院100例PCOS患者的前瞻性研究发现，PCOS组TC和LDL-c水平升高，而HDL-c水平下降。该研究表明PCOS与CVD危险因素间有重要而独立的关联[21]。这些关联表明，在PCOS病理改变过程中，血脂参数可以有效地预测CVD结局，使其早期干预、及时预防。

3 人体测量参数

肥胖与PCOS及CVD发病存在显著关系，其中异常的内脏脂肪堆积更易引起PCOS与CVD的发生。一项旨在比较PCOS患者与正常女性不同脂肪（包括内脏脂肪组织和皮下脂肪组织）分布的研究表明，即使是非肥胖型的PCOS女性，其内脏脂肪水平仍高于对照组。同时，该研究将这些人体测量参数与PCOS患者的激素水平以及心血管危险因素联系起来，结果提示，PCOS患者的腹部内脏脂肪（VAT）与睾酮水平、CVD危险因素呈正相关。因此，简单而廉价的内脏脂肪超声筛查有助于预测PCOS患者代谢紊乱和CVD的发生[22]。脂肪蓄积指数（LAP）与内脏脂肪指数（VAI）是目前可以较好反映人体脂肪蓄积及内脏脂肪蓄积程度的体脂指标。一项有关BMI＜25 kg/m2的PCOS患者LAP、VAI与激素水平及代谢参数关系的研究表明，LAP和VAI在早期识别IR和心脏代谢风险方面有明显作用。该研究也发现，在PCOS女性中，LAP 和 VAI与腰围、游离睾酮、TG、TC、HOMA-IR呈正相关，与胰岛素敏感指数（QUICKI）、HDL-c呈负相关[23]。另一项评估VAI筛查PCOS合并代谢紊乱有效性的研究表明，VAI与HOMA-IR、脂肪衰减值呈正相关，与性激素结合球蛋白浓度、HDL呈负相关；在代谢功能紊乱的女性中，游离睾酮、性激素结合球蛋白、脱氢表雄酮和脂肪衰减值显著升高。提示VAI对代谢功能紊乱尤其是心脏代谢紊乱有早期预测作用，同时，对代谢功能紊乱合并高雄激素血症亦有一定的预测作用。VAI=1.675是评价PCOS妇女代谢功能紊乱尤其是心脏代谢不良的一个分界点[24]。

4 结语

在PCOS病理发展中，炎性因子、血脂参数和人体测量参数等标记物均有助于预测其合并CVD的风险，临床中医生应合理选择并应用这些标记物，对疾病进展进行早期评估并及时干预。同时，针对这些生物标记物，我们需要更全面的临床试验与评估方案，挖掘出更多的疾病诊断及预后信息。另外，学者们需要更深入的研究这些生物标记物在PCOS合并CVD的具体发病机制与相关通路，对其进行靶向干预，探索出合理的治疗策略。未来需要更大样本量的研究，选择出证据充分、优质高效的单个或联合预测标记物。