胰腺切除术后胰瘘研究进展

王尚卿，王飞通，牛坚，魏鑫，刘星，朱乐乐，刘斌

（徐州医科大学附属医院 肿瘤外科，江苏 徐州 221000）

胰腺手术在技术上是极具挑战性的外科手术方法，在切除和重建方面需要高水平的经验和标准。虽然胰腺疾病特别是胰腺肿瘤过去的发病率以及胰腺手术后的死亡率都很高，但随着外科技术的不断进步和医疗水平的不断提高，胰腺手术的安全性也越来越高，术后死亡率也在逐渐下降[1-2]。尽管如此，胰腺术后并发症发生率仍高达40%～50%，对胰腺外科医师来说是不小的挑战[3-5]。从2005年国际胰瘘研究小组标准（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）[6]到2016年国际胰腺外科协作组标准International Study Group of Pancreatic Surgery Definition，ISGPS）[7]，胰瘘的研究在不断深入，但是如何避免和处理胰瘘仍然是个巨大挑战。

本次回顾的目的是从胰瘘的危险因素、预测和预防三个方面进行分析讨论，更深入地理解胰瘘的发生和管理，并提出在这一领域未来可能的研究方向。

1 胰瘘的定义

在不同的文献和研究中对胰瘘的定义存在差异。在1991年至2000年期间，文献中总共使用了26种不同的定义[8]，对胰瘘的定义和分级没有达成共识，导致无法比较各种预防技术和治疗措施的优劣，也导致胰腺切除术后胰瘘发生率的报告差异很大。为了便于比较胰腺手术的结果，2005年7月，国际胰瘘研究小组（ISGPF）提出了对胰瘘的共识，根据国际胰瘘研究组（ISGPF）提供的定义[6]，POPF表现为在术后第3天或3天后，术中放置的引流管引流出的淀粉酶含量高于血清淀粉酶正常水平的3倍。此外，ISGPF还将POPF分为A、B和C三个等级。A级胰瘘是无症状瘘；而B级和C级胰瘘是有症状性，需要治疗性干预（如B级抗生素和/或经皮穿刺引流；C级复苏和/或剖腹探查术）。一旦患者术后发生B级和C级胰瘘就有可能发生，包括腹腔感染、出血，甚至休克等一系列严重并发症，据统计所有POPF患者的死亡率为1%，C级死亡率为25%，因此详细了解胰瘘的相关知识尤其是相关危险因素对我们来说是一项紧迫的任务[9]。2016年对胰瘘定义进行了更新修订，更加强调了胰瘘产生的临床影响，将胰瘘定义为：术后第3天或以后引流液的淀粉酶超过正常上限3倍，同时产生了一定的临床影响，需积极临床治疗。而2005年标准中的A级胰瘘只是淀粉酶的升高，对临床无影响，因此在2016年的标准中将原来的A级胰瘘定义为生化瘘，而不再诊断为胰瘘。

2 胰瘘的危险因素

尽管男性被认为有发生胰瘘的高风险，但还没有找到这种现象的具体原因[10]。同样，70岁以上的年龄也会增加患POPF的风险[11]。BMI大于24 kg/m2也被认为是PD术后胰瘘的危险因素，其原因可能是BMI高的患者内脏脂肪含量增多，同时胰腺脂肪含量也会增加，胰腺质地变软变脆，从而增加了术中胰肠吻合口缝合的难度，另一方面也导致了术后吻合口延迟愈合的风险[12]。在各种研究中已经评估过的其他影响因素包括黄疸持续时间、肌酐清除率和术中失血量，但还没有明确的证据表明它们与胰瘘之间的关系。

胰腺质地通常与潜在的疾病过程有关。人们普遍认为，慢性胰腺炎的胰腺残端具有良好的胰腺吻合能力，而在胰腺或壶腹周围癌中发现的柔软易碎的胰腺缺少这个能力。这一概念已被若干研究证实。Yeo等[13]发现胰腺质地与胰瘘率有密切关系。在他们的研究中，53例胰腺硬性残留患者中没有一例出现胰瘘，而75例（25%）胰腺质地较软的患者中有19例（25%）出现了胰瘘，其他的研究也显示了类似的结果[14]。

胰管直径被认为是术后胰瘘的一个危险因素。在一项包括197例接受胰腺手术患者的研究中，结果显示胰管直径是术后胰瘘的独立预测因子[15]。目前，胰管直径≤3 mm是胰瘘的独立危险因素[16]已被广泛接受。

3 胰瘘的预测

在临床工作中，能够预测胰瘘的发生是很必要的，因为它可以帮助临床医师筛选出需要密切监测的高危患者，还可以选择性的对风险较低的患者实施强化康复方案[17]。此外，早期诊断有助于及时干预，并进一步防止危急性和潜在致命性后遗症的发生。

3.1 术前

据目前文献统计，患者的手术方式分类就会影响POPF的发生率，PD、DP和中央胰腺切除术（CP）的切除率分别为13%[18]、29%[19]和41%[20]。Falconi等[21]在探讨良性肿瘤不同切除术后胰腺功能不全一文中分析，在胰腺肿瘤剜除术后POPF的发生率高达73%，当肿瘤位于主胰管下方3 mm时，其风险尤其高。CP术后的POPF的高发生率是由于残余胰腺残端和胰肠吻合的存在。

对于组织病理学诊断为胰管腺癌或慢性胰腺炎的患者，POPF的发生率最低，可能是因为两者都存在慢性导管梗阻从而引起残余腺体萎缩，这导致胰腺纤维化，胰管增宽，使得胰肠吻合术在技术上更容易实现[22-23]。

近年来，随着影像技术的不断发展，计算机断层扫描（CT）已经逐渐成为客观的预测POPF发生的有效工具。许多文献研究已经报道了关于利用术前影像学表现来预测POPF的发生，文献中显示术前胰腺CT值能很好的预测术后胰瘘的发生风险[24-26]，可能是CT值较高的胰腺，胰腺血管残留较少且纤维化程度较高而导致的。Yardimc等[27]则将CT计算出的胰脾密度比称为胰腺衰减指数（PAI），以PAI=0.67作为预测POPF的临界值，PAI＜0.67则PD术后胰瘘的风险大。脾脏之所以被选为参照，是因为它不含任何脂肪，它的密度不随体重增减而变化，但结果还需要大样本的试验进一步验证。

3.2 术后

术后引流液的颜色及成分分析有助于有效预测POPF的发生，术后前几天呈红褐色的引流液被认为是由富含蛋白酶的胰液将腹腔内的蛋白质分解产生的[6]。引流液中淀粉酶的浓度也是预测POPF发生的有效指标。在一项对PD患者的前瞻性研究中，发现术后第1天引流液中淀粉酶水平600 U/L比胰腺质地和胰管直径更能预测POPF的发生[28]。胰瘘的发生可能与吻合口微循环障碍造成的缺血坏死有关，乳酸作为一种炎症因子，可因微循环障碍而升高，在De Schryver等[29]的研究中指出，术后的乳酸水平在12.5 mL/L以上可导致POPF发生，然而乳酸水平还可因手术刺激、严重的感染等因素升高，因此其研究结果尚有争议。

4 胰瘘的预防

4.1 营养状况

许多研究表明，肥胖和营养不良都是POPF的发生的危险因素。在一项含有接受PD治疗的87例患者的前瞻性队列研究中显示较高的BMI和较低的预后营养指数与较高的POPF风险显著相关[30]。此外，发现肌肉减少症患者的POPF发生率更高[31]。尽管在随机试验中还没有评估术前营养优化是否具有预防POPF的能力，但在重要的肿瘤手术前进行多模式预康复治疗已被证明可以降低术后胰瘘的发病率[32]。因此，行胰腺切除术的科室应在术前考虑专科营养师的参与，以检查患者营养不良和早期适应训练的情况。在术后阶段，尚未明确营养管理的最佳途径。

4.2 药物治疗

生长抑素类似物与G-偶联的生长抑素受体结合从而对胰腺外分泌有抑制作用。因此，生长抑素类似物已被用于预防和治疗POPF。然而奥曲肽在胰腺手术后的应用仍是一个有争议的话题[33-36]。许多研究已经评估了生长抑素类似物对POPF的预防作用。在一项Cochrane分析中显示，在包含2 348例患者的21项试验中，胰腺手术后使用生长抑素类似物，总的胰瘘发生率下降[33]。生长抑素除了能有效减少胰腺的外分泌功能，还对抑制胰腺的内分泌功能有一定作用。奥曲肽能够显著减少胰高血糖素的分泌，减轻围手术期因血糖波动导致的组织愈合能力下降，进而减少术后胰瘘的发生。最新的一项前瞻性研究对接受手术的306例患者进行分析显示奥曲肽不能显著降低PD术后胰瘘的发生率，但是对于伴有胰腺质地软、胰管直径＜3 mm、体重指数≥25 kg/m2、糖尿病等胰瘘高危因素的患者，奥曲肽能够有效降低PD术后胰瘘的发生[37]。然而，这些文献报道的大多数参与者都接受了胰十二指肠切除术，没有一项是研究仅限于DP的病例。到目前为止，还没有确凿的证据表明生长抑素类似物对DP术后的POPF有预防作用。最近，一种长效的生长抑素类似物，在包含300例胰腺切除患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）中得到了评估，虽然结果显示POPF的发病率有所下降，但这种药物还没有被食品和药物管理局批准用于胰腺手术[38]。值得注意的是，在最近一项大型多国性的回顾性队列研究中，通过倾向评分匹配分析，在高危胰腺患者中使用奥曲肽的风险更大（P＜ 0.001）[39]。因此，奥曲肽在胰腺外科中的使用仍然存在争议。

4.3 胰腺残端处理

胰腺残端的妥善处理一直是预防POPF的核心问题之一。胰腺残端处理方法一般有：断端手工缝合、直线切割闭合器、超声刀、LigaSure、自身组织封闭胰腺残端、选择性结扎主胰管、胰肠吻合等技术。目前的研究，包括随机试验，并不能清楚地确定上述哪一种技术更优越；因此，选择这些方法中的哪一种仍然存在争议。

断端手工缝合的优点是简易、低成本，然而对于质地较软、脆的胰腺来说，可操作性较低，缝合难度加大，尤其是腔镜下手术时更是一个很大的挑战[40]。直线切割闭合器现在被广泛用于胰腺手术中，尤其是腔镜下的手术，它能在切断胰腺的同时闭合胰腺残端。优点是操作简单，技术要求不高，但它的缺点是使用成本高，且不能单独找出主胰管进行结扎。尽管一些文献在比较闭合器和手工缝合两种方式的研究中获得了具有统计学意义的结果，证实了使用直线切割闭合器的优越性。Kawai等[41]的研究显示胰腺厚度超过12 mm会增加POPF的风险。因此，当胰腺较厚时，要慎重选择直线切割闭合器来离断胰腺。Distler M等[42]的研究表明，主胰管结扎可减少POPF的形成，尤其是在胰腺残端手工缝合时特异性结扎主胰管更有意义。由于在一些远端胰腺切除手术中，闭合器的应用导致胰管不能在术中准确找到，限制了这个技术的广泛应用。

胰腺切除后，消化道重建方式是影响胰腺切除术后发生胰瘘的重要危险因素，在目前已知的胰瘘发生的危险因素中，消化道的重建方式，是唯一可以人为控制的因素。将MPD结扎，然后用不可吸收的缝合线和空肠Roux-en-Y吻合术。为了降低胰瘘的发生率，术中选择合适的胰肠吻合方式尤为重要。在小规模观察试验中，胰肠吻合术后的胰瘘发生率基本为零，但吻合口建立明显延长了手术时间，与常规封堵方式相比，研究组的死亡率、住院时间、感染或手术出血率无显著差异[43]。Xu J等[44]研究认为，乳头状主胰管内陷胰肠吻合术是胰瘘高危患者（胰腺质地柔软、胰管细）首选的吻合方式。

胰腺残端覆盖也是临床上外科医师用来降低POPF发生率的常用手段。一项随机的单中心试验发现，在第一空肠环浆膜层缝合到胰腺残端的情况下，POPF的发生率显著降低，但该技术的缺点是手术时间长，胃排空延迟率高[45]。近年来纤维蛋白封胶被很多医师青睐，应用于胰腺残端的处理，他们认为纤维蛋白胶一旦喷出，就能防止胰液从不完全封闭的小导管或胰腺残端坏死边缘渗出。Suzuki Y等[10]发现纤维蛋白胶可以降POPF的发生率（从40%降至15%）。然而，Gong J等[46]在最新的回顾性分析研究结果中显示，维蛋白密封胶对胰腺远端切除术患者术后胰瘘的影响可能很小或根本没有而对胰十二指肠切除术后胰瘘的预防作用尚不确定。

5 管理

POPF的管理仍是一项挑战，需要特定的技术手段，并强调放射学以及ICU护理知识的重要性。由于胰瘘有潜在的危及生命的并发症，因此早期发现和仔细管理是避免并发症的首要任务。根据患者的临床症状和病情，POPF的管理范围从持续引流而不采取任何进一步的措施，到采用残余胰腺切除术的翻修手术，总结起来可从以下几个方面管理胰瘘。

5.1 维持电解质平衡和营养

维持营养和代谢功能至关重要。首先，营养治疗旨在补偿由于胰腺分泌物向肠道递送减少而导致的营养受损。其次，通过限制瘘管输出量，可能会增加自发闭合的可能性。有证据表明，与肠内营养相比，全胃肠外营养（TPN）可使胰腺分泌减少50%～70%[47]。

5.2 生长抑素类似物

生长抑素是一种抑制胰腺分泌的内源性肽，被很多机构用来治疗胰瘘。从理论上讲，瘘管输出量的减少改善了POPF的护理和营养管理，但目前还缺乏强有力的证据来表明生长抑素类似物可以缩短瘘管闭合的时间[48]。

5.3 微创引流技术

介入放射学的发展极大的减少了胰腺切除术后非计划再次剖腹手术的需求。从患者的CT扫描图像上可以看到胰腺周围及腹腔中积液，再通过CT引导下经皮穿刺到指定部位从而达到引流的效果已被证明是安全可靠的。对于位于小囊内且不能通过经皮途径到达积液所在位置的患者，可利用内镜超声将这些液体通过胃后壁排出[49]。DP术后胰周积液比PD术后更有可能是无菌的，因为肠壁没有破裂。因此，对于DP术后出现的胰周积液，可以采取更保守的方法，特别是在存在低风险胰腺残端的情况下。一项观察研究表明，胰周积液发生在43%的DP术后患者，超过90%的患者在没有进一步干预的情况下自发缩小[50]。

5.4 血管造影技术

对于B或C级POPF的患者，血红蛋白的显著下降以及血流动力学的不稳定应高度怀疑腹腔内出血。应借用CT血管造影技术对这些患者进行紧急评估，以确定任何动脉假性动脉瘤和/或动脉出血点，并尽快通过血管造影支架植入术和/或栓塞术进行治疗[51]。这种微创手术治疗非常有临床价值，因为它可以减少再次剖腹手术的必要。此外，在很多胰腺切除术后患者中，由于术后粘连的存在，也增加了再次剖腹探查准确找出出血部位的难度。

5.5 剖腹手术

介入放射学和血管造影技术的发展导致对POPF再次剖腹手术的需求减少。但是有些情况下我们仍然需要紧急对患者行剖腹探查术，如发生危重出血，需要立即清除大量血液和血肿以达到止血效果，这种情况下采取微创手段很难达到理想的效果。此外，胰肠吻合口完全裂开和/或伴有严重脓毒症的高输出胰瘘施行全胰腺切除术可能是最合适和安全的选择，即使它可能会导致患者出现严重的糖尿病等并发症。因此，剖腹手术常用于不能接受微创治疗或微创治疗失败的患者[52]。

6 结语

尽管外科技术不断发展，POPF的发生率仍然很高，仍然是胰腺术后并发症的主要来源。更安全的围术期患者护理可将死亡率降至可接受的最低水平，但临床上与胰瘘有关的并发症仍然困扰着每五分之一接受胰腺手术的患者，影响了他们的生活质量，导致住院时间延长，并增加了医疗费用，间接的增加了患者的经济和精神负担。不可改变的因素，如患者的年龄、体重指数、基础疾病和潜在的病理提示手术后胰瘘的风险，腺体结构和导管大小也同样不可改变，而吻合技术的选择和生长抑素类似物的应用有可能降低胰瘘发生的风险。术中胰腺残端处理方式众多，但目前仍没有一种理想的胰腺残端处理方式。纵观国内外相关文献，手工缝合、闭合器闭合仍然是目前的主要方法，其他胰腺残端处理方法因相关实验设计缺陷或样本量较小，结果受到质疑。同时，奥曲肽在胰腺手术中的作用也没有达成一个共识。我们也期待能有更多的多中心、大样本、高质量的临床研究，从而进一步明确生长抑素在预防胰腺术后胰瘘发生中的作用。因此在胰瘘方面我们需要进行随机、前瞻性、多中心的临床试验，以进一步评估所讨论的任何技术和措施是否可作为标准方法，并进一步达成共识。