基于不同数学模型的扩散加权成像在乳腺肿瘤中的应用

匡静 黄小华* 成涛 徐红霞 刘梦苓 刘翠兰

乳腺肿瘤是女性的常见疾病，其中乳腺癌是世界范围内女性癌症死亡的最常见原因之一，占女性所患癌症总数的25%和女性癌症死亡总人数的15%[1]，因此早期诊断与治疗、准确的疗效评估对于维护女性生命健康具有重要意义。目前乳腺主要的影像检查方法有钼靶、超声、常规MRI等，它们通过综合评估病灶的大小、形态、密度及钙化等特征进行诊断，而基于不同数学模型的扩散加权成像（DWI），与以上检查相比可以数字化、精准量化反映不同组织内的水分子位移偏离及扩散受限程度和扩散的各向异性值等特征，从而为乳腺肿瘤的诊断与鉴别诊断、恶性程度及预后评估、治疗效果的评价提供更多依据。本文就不同数学模型的MR扩散相关成像在乳腺肿瘤中的研究进展进行综述。

1 成像原理

组织内水分子扩散是指水分子主动或被动地从高浓度区域向低浓度区域移动，使得各部分溶液的能量达到平衡态的微观运动。体素内水分子的扩散因受到细胞膜等屏障的阻碍，而出现扩散受限现象，DWI就是将体内水分子扩散局部受限程度和方向的状态用MR信号呈现出来的一种成像技术。

常规扩散加权成像即单指数模型DWI，影像信号强度的计算公式为Sb=S0exp（－bADC）（其中b代表扩散敏感系数，ADC为水分子表观扩散系数，S0为未施加扩散加权梯度场时信号强度），其得到的信息是水分子的扩散运动和血流灌注的总和，且其假设组织内的水分子运动呈高斯分布状态。实际在复杂的内环境中，体素内水分子的扩散运动更多遵循非高斯分布模型。随着数学计算模型的进一步成熟，双指数、拉伸指数数学计算模型被应用于DWI，得到体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)的DWI、拉伸指数模型的DWI。与单指数DWI相比，IVIM能够将水分子扩散信息和血流灌注信息区分开来[2]，拉伸指数可较好地反映水分子扩散范围及不均质性。在常规DWI的基础上，通过施加多方向梯度场和增大b值得到扩散张量成像（DTI）和扩散峰度成像（DKI）。DTI和DKI分别描述了水分子扩散运动在各个方向上的差异及偏离高斯分布的程度。同时不同数学模型的DWI也衍生出更多的相关参数去反映水分子扩散状态，如灌注分数（f）、假性扩散系数（D*）、扩散系数（D）、平均扩散率（average diffusivity,MD）、各向异性分数（FA）、平均峰度（average kurtosis,MK）、分布扩散系数（distributed diffusion coefcient,DDC）及均质性（α）等。

2 DWI在乳腺肿瘤中的应用

2.1 乳腺良恶性肿瘤的诊断与鉴别诊断 乳腺良性肿瘤包括错构瘤、纤维腺瘤、导管内乳头状瘤、脂肪瘤等；乳腺恶性肿瘤包括乳腺癌和肉瘤。钼靶、超声和常规MRI对乳腺不同肿瘤的诊断与鉴别诊断尚具有一定困难。

2.1.1 DWI 多项研究表明ADC值在乳腺良恶性病变间具有显著差异，如Ei等[3]报道乳腺良恶性肿瘤的平均 ADC 值分别为 （1.1±0.4）×10-3mm2/s和（0.55±1.6）×10-3mm2/s。 Bogner等[4]研究显示，乳腺良恶性肿瘤平均 ADC 值分别为（1.47±0.21）×103mm2/s和（0.99±0.18）×10-3mm2/s。 同上述两项研究的结果相同，许多研究都肯定了ADC值在乳腺良恶性肿瘤鉴别诊断中的价值，但其诊断阈值在不同研究中却有所不同。造成这种差异可能与研究样本量、设备差异等有关。Horvat等[5]研究了背景强化程度、正常乳腺组织的纤维腺体含量和绝经状态对DWI鉴别乳腺良恶性肿瘤的诊断能力是否有影响，结果表明ADC值在良恶性乳腺肿瘤中具有显著差异，且高低背景强化组间、高低密度腺体组间、绝经前后组间ADC值的诊断敏感度和特异度差异均无统计学意义，即以上几个因素均不影响ADC值的鉴别能力。一些研究者就DWI对乳腺肿瘤亚型间的鉴别诊断进行了研究，如李等[6]研究了不同病理类型乳腺黏液腺癌ADC值差异，发现单纯性黏液腺癌和混合性黏液腺癌的ADC值间差异具有统计学意义。马等[7]对经过病理活检的乳腺癌病人的DWI影像资料进行回顾性分析，研究包括黏液腺癌、浸润性导管癌、筛状癌、髓样癌及乳头状癌，结果显示黏液腺癌除了与髓样癌的ADC值差异无统计学意义外，和以上其他类型的ADC值差异均有统计学意义；浸润性导管癌、筛状癌、乳头状癌间的ADC值差异也无统计学意义，表明DWI尚不能鉴别不同亚型的乳腺癌。因此，DWI能否鉴别不同亚型的乳腺良恶性肿瘤尚有待进一步研究。

2.1.2 IVIM及拉伸指数模型 有关IVIM对乳腺良恶性肿瘤的鉴别诊断在一些研究有相同的结果，即恶性乳腺肿瘤的D值显著低于良性病变和正常组织，f值和D*显著高于良性病变和正常组织。Jiang等[8]比较研究了IVIM和动态增强(DCE)-MRI对乳腺病变诊断效能的差异性及相关性，结果发现f+D*的受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）与基于模型的和非基于模型的DCE-MRI参数的AUC差异无统计学意义，f或D*与基于模型和非基于模型的DCE-MRI衍生参数之间无显著相关性，研究表明IVIM与DCE-MRI在乳腺良恶性病变的鉴别诊断中具有同等的价值。靳等[9]研究显示，f值的AUC为0.688，敏感度为82.9%，特异度为54.5%；DDC值的AUC为0.657，敏感度为68.6%，特异度为63.6%，f和DDC是不同指数模型中诊断效能最好的2个参数，研究表明IVIM及拉伸指数模型的DWI对乳腺良恶性肿瘤的鉴别诊断具有一定的价值，但其特异度和敏感度均不高。

2.1.3 DTI和DKI 目前DTI的相关研究报道较少，Onaygil等[10]研究发现在DTI序列影像中，乳腺恶性病变的MD值、径向扩散系数（radial diffusivity,RD）值明显高于良性病变，而FA值、相对各向异性（relative anisotropy,RA）值明显低于良性病变。有研究[11-12]显示DKI的参数MD值、MK值在乳腺良恶性病变间差异均有统计学意义，且良性肿瘤的MD值高于恶性肿瘤，MK值则与之相反。

2.2 对乳腺肿瘤恶性程度及预后的评估 治疗前准确判断肿瘤的恶性程度能指导临床制定更优的治疗计划，能在提高疗效的同时避免过度治疗。DWI能够探测组织内水分子分布状态的特征，可对乳腺肿瘤恶性程度及预后评估提供重要参考，从而指导临床选择治疗方案。一些研究者就不同数学模型的DWI在乳腺恶性肿瘤恶性程度及预后评估中的应用进行了研究。

2.2.1 DWI Rabasco等[13]研究了乳腺癌病人3年远处转移情况与DWI及其参数的相关性，发现无转移的病人，其病灶的平均ADC值显著大于出现转移病人的原发病灶，认为DWI及参数ADC值可以预估病人出现转移病灶的风险，从而预测乳腺癌病人的预后。Kim等[14]提出DWI、T2WI和ADC值相结合可以提高评估恶性病变分化程度的准确性，且较低的ADC值与较高的组织学分级相关，这可能因为恶性程度高的肿瘤，其分子构成更复杂并使得其内水分子的扩散受限程度更高。不同分子分型的乳腺肿瘤预后不同，且最优治疗方案不同[15]，Amornsiripanitch等[16]研究认为ADC值与肿瘤的分级程度相关，且高 21基因复发风险评分（recurrence sc ore，R S）病灶比低或中等RS的病灶表现出更低的ADCmean值和ADCmax值。但尚等[17]研究发现不同分子亚型的浸润性乳腺癌的ADC值差异无统计学意义，但Ki－67阳性乳腺癌的平均ADC值显著高于Ki－67阴性的。因此，目前DWI对乳腺恶性肿瘤恶性程度的评估作用存在一定的争议，尚需进一步研究。

2.2.2 IVIM和拉伸指数模型 Cho等[18]研究发现ADC值、D值和f值在良恶性病变间存在显著差异，f和D与乳腺肿瘤的分子表达显著相关，如雌激素受体 （estrogen rece ptor，E R）、 孕激素受体（p rogesterone recep tor，PR）等。 Kim 等[19]研究发现高 Ki－67乳腺癌中的D值明显低于低Ki－67乳腺癌，而ADC值差异无统计学意义，人表皮生长因子受体（hu man epidermal growth factor rece ptor，HER）2 阴性癌灶的ADC值和D值均低于其他类型。Ki－67表达指数与肿瘤分级、淋巴结侵犯、HER2表达状态均有关[20]，因此由D值与Ki－67的关系可以间接反映乳腺癌的分级、淋巴结侵犯、HER2的表达状态。以上研究表明通过IVIM无创性地检测肿瘤分子表达状态，有可能对肿瘤的恶性程度及预后做出评估。目前尚未检索到拉伸指数模型的DWI相关研究。

2.2.3 DTI和DKI Sun等[21]研究发现在浸润性乳腺癌病人中，水分子扩散运动的峰度性与肿瘤组织学分级和Ki－67蛋白表达呈正相关，扩散性与肿瘤组织学分级和Ki－67表达呈负相关。成等[22]研究发现ADC值和MD值仅在不同ER表达的乳腺肿瘤中有统计学差异，ADC、MD和MK值不能区分其他不同分子类型的乳腺肿瘤。以往DTI在乳腺肿瘤的研究均是用于乳腺良恶性肿瘤的鉴别，Kim等[23]首次发现低的MD值和FA值与大病灶（直径＞2 cm）、高的组织学分级相关，并且低的MD值还与腋窝淋巴结转移有关，但DTI的相关参数与分子标记（ER、PR等）没有相关性。

2.3 乳腺癌新辅助化疗疗效评价及病理反应评估 新辅助化疗 （neoa djuvant chemotherapy，NA C）后的病理学完全反应被视为乳腺癌病人最终结果的短期替代指标，因而对乳腺癌NAC疗效评价和病理反应评估具有重要临床价值。

2.3.1 DWI 一些相关研究均表明DWI对乳腺癌NAC疗效具有一定评估作用。Hu等[24]发现乳腺癌NAC应答反应的病人和无应答反应的病人在化疗前的平均ADC值差异无统计学意义，但化疗后两者的平均ADC值差异则具有统计学意义，且ADC值的这种变化与肿瘤直径的变化呈正相关。因此认为化疗后的平均ADC值和化疗前后的ADC值变化可能是评估乳腺癌NAC疗效的生物学指标。Bufi等[25]研究表明ADC值不能预测乳腺癌病人总体中的病理反应情况，但能对三阴性和HER2阳性乳腺癌的病理反应进行评估。

2.3.2 IVIM和拉伸指数模型 Kim等[26]分析了43例乳腺癌病人的IVIM相关参数与NAC后的病理反应的相关性，发现在NAC之前，Dmean、D50和D75（分别代表D值的直方图第25、50和75百分位数度量值）在化疗疗效好的病人中明显高于化疗疗效差的 病 人 ； 在 NAC 后 ，ADCmean、ADC50、ADC75和Dmean、D25、D50和 D75在化疗反应好的病人中较高。 目前拉伸指数模型的DWI的相关应用尚未见报道。

2.3.3 DTI和 DKI Furman－Haran 等[27]研究认为DTI通过检测肿块的大小和扩散张量参数的变化，对NAC治疗效果的评估作用能够达到与DCE同样的准确度，并且能够准确评估残余肿块的大小。在乳腺癌NAC中FA值的早期变化与肿瘤最终的体积变化密切相关，但其与完全性病理反应关联性较弱[28]。目前DKI和DTI在乳腺癌NAC的应用甚少,有待进一步研究。

3 小结与展望

综上所述，目前常规DWI对乳腺良恶性肿瘤的应用研究较多，但DTI、DKI、IVIM及拉伸指数模型的成像技术在乳腺良恶性肿瘤的应用相对较少，尤其关于乳腺肿瘤各亚型间的鉴别诊断，影响扩散相关成像对乳腺肿瘤的诊断效能因素的相关研究更少。现有的扩散相关成像在乳腺良恶性肿瘤的系列研究中不同研究者的研究结果不完全相同，如鉴别乳腺良恶性肿瘤的ADC阈值、DKI对乳腺肿瘤恶性程度及预后评估。造成结果不同的原因可能与每项研究所用设备、参数设置、样本量大小、评价相关参数诊断效能的标准条件等不同因素有关。因此，各种数学模型的DWI，特别是高级数学模型的DTI、DKI、IVIM及拉伸指数模型的扩散成像，在乳腺良恶性肿瘤的应用价值仍需要进一步研究。