多模式CT预测急性缺血性脑卒中出血转化风险的研究进展

李翔 曾文兵* 翟昭华

急性缺血性脑卒中（acuteischemic stroke，AIS）是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%[1]，具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点。目前，最有效的药物治疗方式国内外指南与共识[2－3]均推荐超早期应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue type plasminogen activator，rt－PA）静脉内溶栓，但rt－PA的应用会增加出血转化（hemorrhagic transformation，HT）的风险，HT 的发生限制了溶栓治疗的应用，也限制了脑血管病的治疗，继而降低了脑功能的恢复，增加病人的死亡率[4]。多模式CT以多参数成像的特点提供脑组织血流灌注信息，能准确区分缺血半暗带和核心梗死区，帮助预测HT[5－6]。本文就多模式CT检查预测急性缺血性脑卒中HT的研究进展进行综述。

1 HT的发生机制

HT是指急性脑梗死后梗死区或梗死血管分布区出现的出血，出血也可发生在梗死灶的远隔部位，HT是脑梗死的自然转归过程之一，亦可发生于溶栓或抗凝药物治疗之后，自发HT的发生率为10%～43%，严重者会加剧病人病情恶化甚至死亡。HT 的发生与血脑屏障（blood－brain barrier，BBB）破坏、缺血再灌注、侧支循环的建立密切相关。BBB的完整性依赖于内皮细胞和基板的紧密连接。基板由细胞外基质蛋白组成，包括Ⅳ型胶原蛋白、层黏连蛋白、凝血蛋白、蛋白聚糖和纤维连接蛋白等，由层黏连蛋白和纤维连接蛋白到内皮基板的破坏，可能在HT的发病机制中起作用。另外，蛋白水解酶的活化，尤其是基质金属蛋白酶的激活，被认为进一步促进了基板的功能障碍，导致红细胞的外渗[7]。

2 HT的CT分型

根据HT在CT上的表现分为出血性脑梗死（h emorrhagic infarction，HI） 和 实 质 性 出 血（parenchymal hemorrhage，PH）。 HI分为：①HI 1 型，梗死灶边缘的小斑点状出血；②HI 2型，梗死范围内的片状出血灶，但没有占位效应。PH分为：①PH 1型，血肿大小≤30%的梗死面积，伴轻微占位效应；②PH 2型，血肿大小＞30%的梗死面积，伴明显占位效应。根据其有无临床症状的恶化又可以分为无症状性颅内出血和症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。

3 HT的多模式CT预测评估

3.1 多模式CT成像及灌注参数 急性缺血性脑卒中多模式CT检查包括CT平扫、CT灌注成像（CTP）和CT血管成像（CTA）。CTP是基于放射示踪剂稀释原理和中心容积定律，在静脉团注对比剂的同时对同一区域连续多次扫描，获得层面内每一像素的时间－密度曲线，通过不同的数学模型计算出脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）、平均通过时间（MTT）、达峰时间（TTP）、血流峰值时间（time to maximum，Tmax）和表面渗透性（permeability surface，PS）等灌注参数，从而评价脑组织的血流灌注情况。上述灌注参数包括绝对值和相对值，绝对值由直接测量获得，表示为绝对脑血流量（ab solute CBF，aCB F）、绝对脑血容量（abso lute CBV，aCB V）等。临床工作中为了消除误差，常采用患侧灌注参数绝对值与对侧镜像区域灌注参数绝对值的比值，即为相对脑血流量（re lative CBF，rCB F）、相对脑血容量（relative CBV，rCBV）、相对平均通过时间（re lativ e MTT，rMTT）、相对达峰时间（relative TTP，rTTP）等。

3.2 CT平扫预测HT

3.2.1 1/3大脑中动脉规则 欧洲急性卒中协作研究[8]提出“1/3大脑中动脉规则”，即CT平扫显示的缺血性病变范围小于大脑中动脉供血区1/3的病人适合接受溶栓治疗；而大于1/3大脑中动脉供血区的病人接受溶栓治疗，其实质出血率增加3.5倍。Kalafut等[9]研究显示急诊科、神经科及放射科医师在判断梗死体积大于1/3大脑中动脉供血区的敏感度为78%。但是，该规则在评价缺血性病变范围方面难以定量评估。

3.2.2 阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Programme Early CT Sc ore，AS PECTS） ASPECTS是一种基于CT平扫的并且能够快速半定量评估大脑中动脉区域脑组织早期缺血性改变的简单可靠的方法，有助于判断溶栓效果和预后。早期研究发现CT平扫ASPECTS＜7分是病人临床预后不良及溶栓后sICH的独立预测因素；溶栓治疗后ASPECTS≤7分时，发生HT的概率是＞7分者的14倍[10]。Lin等[11]回顾性研究起病9 h以内急性大脑中动脉区域梗死病人的基线多模式CT结果，84例病人中有22例发生HT，9例出现sICH。多变量分析结果显示，ASPECTS最佳阈值≤5分作为独立预测因子，其敏感度和特异度分别为75%和85.5%。急性前循环缺血性卒中血管内治疗注册研究[12]结果显示，ASPECTS＜6分是血管内治疗后sICH的危险因素。

3.2.3 高密度大脑中动脉征 高密度大脑中动脉征 （hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）是指CT上大脑中动脉密度较对侧增高，代表急性血栓形成，是超急性缺血性脑卒中在CT上的唯一影像表现，具有高度特异性[13－14]。 Zou等[13]的研究纳入了182例静脉内溶栓治疗的急性缺血性卒中病人，HMCAS出现在70例（38.5%）病人中，在后续CT扫描随访中发现49例 （26.9%）HT，HMCAS与单因素分析中的 HT 相关（OR=4.151，95%CI：2.081～8.279，P＜0.001），且在多变量分析中仍然是HT的独立危险因素 （OR=2.691 ，95%CI：1.231～5.882，P=0.013）。研究结果表明HMCAS是急性前循环卒中病人静脉溶栓后HT的独立危险因素。

3.3 CTA预测HT

3.3.1 血栓负荷评分 Puetz等[15]提出了基于CTA的血栓负荷评分，评分如下：颈内动脉蝶鞍下段（1分），颈内动脉蝶鞍上段（2分），大脑中动脉M1近段（2分），大脑中动脉M1远段（2分），大脑中动脉 M2 段（1 分×2），大脑前动脉 A1 段（1 分），总分10分。每一处血管闭塞减去相应分数，分数越高（即血栓负荷越少），病人预后越好，颅内HT的风险越低。Horsch等[16]从Dutch急性脑卒中研究中选择了545例接受rt－PA和/或动脉内治疗的病人，并进行CT灌注成像和随访，结果有57例发生HT，在单因素分析中，更高的血栓负荷（OR=1.28，95%CI：1.16～1.41）与HT相关。

3.3.2 侧支循环 当大脑供血动脉发生严重狭窄或闭塞时，血流可通过侧支循环到达脑组织缺血区，因此侧支循环的好坏对维持脑组织的存活至关重要。基于CTA的侧支循环评估方法较多，但其研究结果均显示良好的侧支循环与良好的预后相关[17]。Zhang等[18]回顾性研究了80例在静脉溶栓前有基线CTP的大脑中动脉M1段和/或颈内动脉闭塞病人，分别利用4DCTA上峰值相位区域软脑膜侧支评分和时间融合最大密度投影，分别评价侧支血流的速度和范围，整合为侧支分级量表（collateral grading scale，CGS），分值为 0～2（0 分代表侧支循环差，1分代表侧支循环中等，2分代表侧支循环好），结果显示侧支循环差的病人症状性HT发生率为18.2%，侧支循环中等的病人症状性HT发生率为7.1%，而侧支循环好的病人没有发生症状性HT，可能是由于丰富的侧支可以将缺血血管损伤程度降到最低，使低灌注区可逆。Yeo等[19]应用3种基于CTA评价侧支循环的方法，对209例急性缺血性脑卒中病人溶栓治疗后的功能和结果进行评估，结果均显示基线状态差的侧支循环与预后不良和出血风险增加显著相关。Leng等[20]纳入了28项队列研究或多中心研究，系统性回顾分析了基线侧支循环状态对急性缺血性卒中病人静脉内溶栓预后的影响，结果显示侧支循环较好的病人在接受静脉溶栓后出现 sICH 的风险降低（RR=0.38，95%CI：0.16～0.90，P=0.03）。 最近，Madelung 等[21]报道前瞻性收集了187例大脑中动脉闭塞4.5 h以内的病人，其中单独静脉溶栓者126例，单纯机械性血栓切除者5例，两者兼有者56例，入院后24 h的CT平扫随访186例有效，其中32例（17.2%）在随访中出现HT，结果表明HT发生率与病人入院时侧支状态显著相关（侧支循环良好者HT发生率为7.4%，侧支循环中等者HT发生率为14.8%，侧支循环较差者出血发生率为34.1%）。

3.4 CTP参数预测HT CTP可以准确评价局部脑组织的血流循环状况，通过时间－密度曲线能提供与血流直接相关的指标：CBF、CBV、MTT、TTP、Tmax和PS等参数，从而评价脑组织的血流灌注情况，区分缺血半暗带与不可逆的缺血脑组织，有利于早期诊断、治疗，判断预后。

3.4.1 CBF 代表每100 g脑组织每分钟的脑血流量，正常值为 50～60 mL·100 g－1·min－1，CBF＜35 mL·100 g－1·min－1为缺血脑组织，CBF＜20 mL·100 g－1·min－1为缺血半暗带，CBF＜10 mL·100 g－1·min－1为梗死核心。Gupta等[22]应用氙CT对23例发病6 h以内行动脉溶栓的急性缺血性卒中病人的CBF进行定量评估，结果表明 CBF＜13 mL·100 g－1·min－1是预测溶栓后发生HT的阈值。Kameda等[23]对156例行机械取栓的脑梗死病人进行回顾性分析，研究了缺血半暗带的最佳阈值和HT的风险，结果显示，与脑梗死区相比，HT 发生区 aCBF（P=0.007 9）和 rCBF（P=0.000 2）显著降低。Renão等[24]对146例行血管内治疗的前循环闭塞病人进行分析，探讨了经血管内治疗后出现PH的最佳CT灌注参数，结果有27例（18.5%）出现 PH，受试者操作特征（ROC）曲线显示当rCBF、rCBV低于对侧正常大脑半球的2.5%时，是预测PH的最佳阈值，aCBF最佳阈值为2 mL·100 g－1·min－1，aCBV 最佳阈值为 0.1 mL/100 g。

3.4.2 CBV 是指脑血管床中所含血液的总量，CBV≤2.0 mL/100 g可能代表缺血脑组织不可逆。Jain等[25]纳入了发病12 h内接受CTP检查的83例急性缺血性脑卒中病人，根据是否发生HT分为实验组与对照组，分析了2组病人的rMTT、rCBF、rCBV，发现只有rCBV降低与HT发生率增加有显著的相关性，研究显示当rCBV截点值为0.98时，预测HT的特异度为72%。Mokin等[26]基于CTP成像回顾性分析大脑中动脉M1段闭塞引起的急性缺血性卒中病人的临床结果和影像资料，结果显示出血性梗死病人的基底节区rCBV （0.80±0.18，P=0.004）和实质性血肿病人的基底节区rCBV（0.85±0.19，P=0.04）明显低于无颅内出血的病人 （0.99±0.10）。Batchelor等[27]运用多模式CT来预测急性缺血性卒中病人静脉溶栓后HT，研究结果显示，基线CT平扫上低密度与CTP上极低脑血容量（very low CBV，VLCBV）＜对侧正常脑组织的2.5%，与接受静脉溶栓后的急性缺血性卒中病人发生实质性血肿相关。该结论与之前基于MR灌注成像预测HT的研究结果相一致[28]。Liu等[29]对52例心源性卒中病人的基线CT平扫、CBV、CBF、MTT进行回顾性研究，在单因素分析中，HT病人中CBV－ASPECTS0～7分的病人比例明显高于无HT病人 （分别为44%和9%，P=0.005）。在调整临床基线变量后，CBV－ASPECTS0～7分仍然是HT的独立预测因素，认为CBV－ASPECTS可能对预测急性心源性卒中后HT风险有价值。

3.4.3 Tmax、TTP和MTT Tmax和TTP均指从注射对比剂开始到脑内最大峰值的时间，与TTP不同的是，Tmax是采用去卷积法，并根据动脉输入函数，修正脑外循环个体差异，允许不同的病人间进行比较。Yassi等[30]在对超急性缺血性脑卒中病人的rCBF、rCBV、Tmax与实质性血肿的关系研究中发现，Tmax＞14 s（曲线下面积=0.748；P=0.002）和 rCBF＜对侧平均值30%（曲线下面积=0.689，P=0.021）是最佳阈值，Tmax在预测PH型出血方面优于 rCBF，Tmax＞14 s且体积＞5 mL预测PH的敏感度为79%，特异度为68%。Shinoyama等[31]对68例进行CTP检查的卒中病人影像进行分析，有40例（59%）存在初始TTP图缺损，其中34例发生HT，包括18例HI和16例PH；28例无初始TTP图缺损的病人均未发生HT，结果显示初始TTP图缺损与HT的发生显著相关（P＜0.000 1），TTP 图缺损对预测 HT 的敏感度为100%，特异度为82.4%；预测PH2的敏感度为100%，特异度为47.5%。MTT指血液经不同路径通过一定区域脑组织的平均时间，反映对比剂通过脑缺血区的速度。Souza等[6]对96例脑卒中病人入院时行CTP和扩散加权成像来分析HT的预测因子，结果显示rMTT＞1.3是发生HT的独立预测因子，其敏感度为82%，特异度为60%。

3.4.4 PS 能够对对比剂扩散进入细胞间隙进行量化，PS增高反映BBB渗透性增加。rt－PA的应用或动脉内治疗会引起BBB破坏和增加HT的风险[16]。Aviv等[32]测量了41例急性脑卒中病人CT灌注成像的PS值，根据CT或MRI随访有无HT进行分组，HT 组平均 PS 值为 0.49 mL·100 g－1·min－1， 高于非 HT 组的平均 PS 值 （0.09 mL·100 g－1·min－1）。 当PS 阈值为 0.23 mL·100 g－1·min－1时， 其预测 HT 事件发生的敏感度达77%，而特异度高达94%。Ozkulwermester等[33]共纳入了86例接受多模式CT检查的缺血性脑卒中病人，结果有27例出现HT。采用logistic回归模型分析，显示梗死区PS＞0.84 mL·100 g－1·min－1是 HT 的独立预测因子（OR=28，95%CI：1.75～452.98；P=0.02）。 Bennink 等[5]研究结果显示，当rPS阈值为1.12时，预测HT的敏感度为75%，特异度为75%；当rPS阈值为1.70时，预测HT的敏感度为50%，特异度为88%。Li等[4]回顾性分析了70例颈内动脉远端或大脑中动脉M1段闭塞的急性缺血性卒中病人发病6 h内的CTP参数，认为PS的增加与深部MCA区域的HT有关，预测深部MCA区域 HT 的 PS 最佳阈值为 1.179 mL·100 g－1·min－1，敏感度为79%，特异度为75%；rPS最佳截点值为2.89，敏感度为93%，特异度为88%。

3.4.5 Ktrans是衡量BBB完整性的指标，在正常人的大脑中几乎为零，卒中引起的缺血可能改变BBB的完整性，使血液和对比剂进入血管外间隙，BBB损伤的病人可能会出现Ktrans值的增加。Bennink等[5]对60例急性缺血性脑卒中病人（20例发生HT，40例无HT）采用标准的Patlak分析、具有固定偏移量的Patlak分析和非线性回归（nonlinear regression，NLR）方法进行研究，结果发现采用NLR方法测量的HT组梗死核心和全脑半球平均相对Ktrans值明显高于未发生HT的病人。Chen等[34]对CTP渗透率相关参数Ktrans能否预测接受动脉内溶栓的急性缺血性脑卒中病人HT进行研究，纳入了41例病人，其中 26例有 HI，15例有 PH，HT区 Ktrans值显著低于非 HT 区（0.26±0.21/min 和 0.78±0.64/min；P＜0.001），ROC曲线分析确定了Ktrans值预测HT风险的最佳截点值为0.334/min，其敏感度为95%，特异度为73%。灌注图、Ktrans图与HT的融合图像显示了HT与低灌注高渗透率错配的具体空间相关性，融合图像提示低渗透的缺血区或低灌注和高渗透的错配区更有可能发生HT。这与Bennink的研究结果相矛盾，Chen等[34]首先肯定了梗死区域内较高的平均Ktrans值与HT增加的风险有关。但是，缺血区内存在明显的异质性，包括相对血流保存区和再灌注后仍持续严重的低灌注区，Ktrans被广泛用作脑毛细血管内皮渗透率的直接替代。然而，只有在对比剂有血管传递时才会发生跨内皮渗透，当血流量较低时，对比剂的输送受到严重限制，而且Ktrans与血流有关，因为对比剂渗漏的量取决于输送到组织的量，而不是通过内皮细胞的能力。先前的研究主要集中在整个梗死体积内的平均Ktrans值作为HT的预测指标，而Chen等专门研究了大脑中随后发生HT的区域，因而认为，HT可能与梗死区高BBB通透性相关，HT发生在Ktrans测量值低的梗死区。

4 小结

急性缺血性脑卒中HT临床意义重大，建立高效、快速的HT风险评估体系将有利于临床医生做出最适合病人的治疗决策。多模式CT能够快速、无创、精准完成扫描，提供脑组织完整的血流动力学信息，CT平扫、CTA、CTP各灌注参数在评估HT风险方面有重要的价值，但各个灌注参数的阈值、敏感度和特异度可能因病人纳入标准、样本量、治疗方式、对比剂、CT设备及后处理软件等有所不同，有待进一步研究证实。