胰腺导管内乳头状黏液瘤外科手术指征的历史与现状

高浩，卫积书，苗毅

（南京医科大学第一附属医院 胰腺中心/胰腺研究所，江苏 南京 210029）

胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）自1980年首次报道[1]以来，逐步成为胰腺外科关注的焦点。IPMN是一类累及主胰管或分支胰管的产黏液肿瘤，同时缺乏黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）的特征性卵巢样间质[2]。根据其病变累及范围可分为三类：主胰管型（MD-IPMN）、分支胰管型（BD-IPMN）和混合型（MT-IPMN）。IPMN能引起广泛关注的原因主要有以下几个方面：（1）“谈胰色变”的时代，高分辨率影像学检查导致其检出率越来越高；（2）IPMN有演进为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的可能[3]，导致医患双方都心存不安；（3）IPMN的临床处理决策没有统一共识，存在争议。很多研究探讨IPMN的发病机制及其治疗，并取得了进展，然而对于IPMN的自然转归并没有完全明晰。虽然对于IPMN的早期筛查及外科切除能防止其进展为PDAC，但胰腺切除术的死亡率和并发症仍然不可忽视。

1 IPMN外科治疗的历史

日本学者Ohhashi等[1]在1980年首次报道一例IPMN主胰管显著扩张，肿瘤分泌大量黏液并且形成了胆胰管瘘；1982年Ohhashi等又报道了4例IPMN[4]，并将其称为“分泌黏液的胰腺癌”，据作者描述，这种肿瘤是一种息肉样肿瘤，其特征是主胰管或分支胰管扩张，ERCP显示出因黏蛋白球造成的充盈缺损，乳头因导管内黏蛋白分泌过多而肿胀。而这种肿瘤手术切除后的预后明显好于PDAC。随后越来越多的IPMN被陆续报道，直到1996年，WHO将产黏液的胰腺囊性肿瘤划分为两大类，即导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous tumor，IPMT）和黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic tumor，MCT）。在2000年修订的WHO分类中，这两种肿瘤被重新命名为导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）和黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）。

2006年，国际胰腺病协会（International Association of Pancreatology，IAP）发表了IPMN治疗的第一个国际指南——仙台指南[5]。这一阶段对于IPMN的治疗处于初期的探索阶段，大部分数据是通过回顾性分析得到，如MD-IPMN的恶性检出率高达60%～92%，平均达70%。长期随访结果显示，良性MD-IPMN预后较好，即便是侵袭性MD-IPMN术后5年生存率也可以达到36%～60%，明显好于PDAC患者。面对如此高的恶性检出率以及良好的术后生存率，这一时期对于MD-IPMN的手术切除是偏于积极。仙台指南推荐，只要没有手术禁忌证，所有MD-IPMN和MT-IPMN均应切除。与MD-IPMN相比，BD-IPMN的恶性检出率在6%～46%，平均25%。对于BD-IPMN不高但又难以忽视的恶性检出率，处理显然要比MD-IPMN更加慎重。基于回顾性分析结果[6-7]，囊肿≥3 cm以及壁结节是BD-IPMN恶变的危险因素，而对于无症状的以及不具备上述危险因素的患者，平均33个月的随访显示其中绝大部分患者的肿瘤并未发生进展。因此仙台指南推荐，对于BDIPMN，其手术指征是有症状者、肿瘤＞3 cm、主胰管扩张＞6 mm、有壁结节以及EUS细胞学检查提示恶性。仙台指南虽然称作指南，大部分推荐还是基于专家共识而不是循证医学证据。

自2006年仙台指南发表后，很多研究对该指南进行了验证[8-10]。结果显示仙台指南对于IPMN有很高的灵敏度，但其特异度较低，阳性预测值较低，从而导致良性IPMN被切除。此时胰腺外科医师逐渐意识到，对于IPMN的治疗可能过于激进。因此，如何更加精准地预测IPMN的恶性潜能从而指导手术切除成为关注焦点。在此基础上，2010年IAP在日本福冈召开会议对仙台指南做出修改，并于2012年发表了福冈指南[11]。该指南对预测IPMN恶性危险因素做出了更加精细的分层，分为“高危因素（high-risk stigmata）”及“可疑特征（worrisome features）”。对于MD-IPMN，考虑较高的恶变率但IPMN术后良好的5年生存率，福冈指南还是推荐无手术禁忌证的患者均应手术切除。主胰管扩张5～9 mm属于可疑特征，可以密切随访。对于BD-IPMN，其平均恶变率为25.5%，且大多数是老年患者，因此只推荐具有以下高危因素的患者可以接受手术治疗：（1）胰头囊性病变导致的阻塞性黄疸；（2）病变有增强的实性成分；（3）主胰管扩张＞10 mm。而对于具有以下可疑特征的应进一步做EUS评估：（1）囊肿直径≥3 cm；（2）囊壁有增强；（3）主胰管扩张5～9 mm；（4）壁结节，无增强；（5）主胰管管径变化明显，伴远端胰腺萎缩；（6）胰周淋巴结肿大；（7）胰腺炎病史。EUS检查若有主胰管受累、壁结节或EUS-FNA 细胞学检查提示恶性应切除。同时，考虑到肿瘤进展的累积风险较高，指南还推荐年龄＜65岁且病变＞2 cm的BDIPMN是手术适应证。与仙台指南相比，福冈指南的外科治疗指征总体趋于保守，将肿瘤大小与壁结节两个指标归入可疑特征，并且将主胰管扩张需要手术的阈值提高到了10 mm。有研究表明，与仙台指南相比，福冈指南的特异度及阳性预测值均有所提高[12-14]。

随着对IPMN认识逐渐深入，临床治疗策略并没有统一。2013年的胰腺囊性肿瘤的欧洲专家共识[15]以及2015年无症状胰腺囊性肿瘤美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）指南[16]的发表是最好的实证。2013年的欧洲专家共识同样认为，MD-IPMN有很高的恶变率，因此建议无手术禁忌证的患者均应接受手术切除。但对于BDIPMN，欧洲专家共识和福冈指南有所不同，该共识同样将预测BD-IPMN恶性潜能的危险因素进行分级，还提出了BD-IPMN手术治疗的绝对适应证和相对适应证。绝对适应证：（1）出现相关症状如黄疸、新发糖尿病和急性胰腺炎；（2）直径＞4 cm；（3）壁结节；（4）主胰管扩张＞6 mm。相对适应证：（1）肿瘤生长快速，＞2 mm/年；（2）血清CA19-9升高。与福冈指南相比，欧洲专家共识除了关注形态学指标，还将肿瘤生物学行为相关指标如肿瘤生长速度和血清CA19-9纳入危险因素。2015年AGA指南发表，由于其与福冈指南和欧洲专家共识的不一致性，使得IPMN的临床决策变得更加难以“有章可循”。AGA指南与IAP指南的不同之处主要在于以下3点：（1）无症状囊性肿瘤只有具备2项及以上危险因素或EUS检查提示恶性时才考虑手术；（2）无论囊肿大小，均2年随访一次；（3）随访过程中囊性肿瘤无明显变化或术后随访5年无进展即可停止随访。与福冈指南和欧洲专家共识相比，AGA指南临床决策更加保守，甚至在随访满5年后无进展推荐可以停止随访。AGA指南推荐主要是基于流行病学及结果监视（surveillance epidemiology and end results，SEER）数据库的结果，在350万胰腺囊性病变中只有1 137例黏液性PDAC，可见黏液性PDAC的发生率极低。但AGA指南可能忽略了胰腺囊性肿瘤不只是会恶变为黏液性PDAC，其中BD-IPMN主要恶变形式为小管癌，而SEER数据库中未能将小管癌和典型的PDAC区分开，因此低估了囊性肿瘤尤其是IPMN的恶变率，而且IPMN可能在诊断时已经伴发PDAC[3]。因此，推荐IPMN患者术后停止随访仍存在争议。

仙台指南发布10年后，2016年IAP再次于日本仙台就IPMN诊疗的争议点进行讨论，2017年发表了福冈指南修订版[17]。2017修订版与2012版福冈指南相比改动不大，依然将危险因素分为高危因素和可疑特征，并且比福冈指南更加保守。MD-IPMN的手术指征为无手术禁忌证且主胰管扩张＞10 mm或有黄疸或有壁结节，主胰管扩张5～9 mm被认为是可疑特征，处理类似于BD-IPMN。对于BD-IPMN，其手术指征为具有以下高危因素者：（1）胰头囊性病变导致的阻塞性黄疸；（2）病变有增强的实性成分；（3） 主胰管扩张＞10 mm。具有以下可疑特征时应做EUS检查：（1）囊肿直径≥3 cm；（2）强化的壁结节＜5 mm；（3）囊壁增厚强化；（4）主胰管直径5～9 mm；（5）主胰管管径变化明显，伴远端胰腺萎缩；（6）胰周淋巴结肿大；（7）血清CA19-9水平升高；（8）肿瘤生长速度＞5 mm/2年；（9）胰腺炎病史。EUS检查若有主胰管受累、壁结节≥5 mm或EUS细胞学检查提示恶性，推荐切除。修订版福冈指南除了形态学指标，同样将反映肿瘤生物学行为的指标，即肿瘤生长速度和血清CA19-9水平纳入危险因素。考虑到肿瘤进展的累积风险较高，指南仍然推荐年龄＜65岁且病变＞2 cm的BD-IPMN患者接受手术切除。1年后，欧洲胰腺囊性肿瘤研究组发布了2018版欧洲循证医学指南[18]。虽然称作循证医学指南，但大多数还是基于回顾性研究，并且没有相应的RCT结果支持。2017版福冈指南和2018版欧洲指南对MD-IPMN的临床处理策略比较统一，依然采取积极态度，无手术禁忌证均推荐手术切除。而对于争议较大的BDIPMN，2018版欧洲循证医学指南和2017版福冈指南则大同小异，其推荐的手术绝对适应证为：出现黄疸、细胞学检测阳性的重度异型增生或癌、存在强化的附壁结节（≥5 mm）或实性肿块以及主胰管扩张＞10 mm。相对适应证为：生长速度≥5 mm/年、血清CA19-9水平升高（无黄疸时＞37 U/mL）、MPD直径5～9.9 mm、囊肿直径≥40 mm、伴有临床症状（新发糖尿病或急性胰腺炎）和强化的壁结节＜5 mm。对比2013年的欧洲专家共识，2018版欧洲指南同样采取更加保守的策略。

MD-IPMN由于其较高的恶变率和良好的术后生存率，对其采取积极态度已形成共识。而BD-IPMN的外科切除指征则一直存在争议，肿瘤大小这个最直观的指标除了在第一版仙台指南中被推荐为手术指征，随后的指南共识都认为单凭肿瘤大小不足以判断其良恶性，需要与其他指标结合才能提高预测特异性。经过多版指南与共识更新，出现相关症状、主胰管扩张＞10 mm、壁结节以及EUS细胞学检查提示恶性依然被推荐为BD-IPMN的手术切除指征，侧面反映临床需要更新的方法来判断BD-IPMN的生物学特性，达到精准诊疗。

2 未来展望

目前IPMN诊疗指南制定依据多基于回顾性研究结果，证据级别较低，要制定真正的“循证医学”指南，还需要高质量的前瞻性研究结果。IPMN恶性潜能的准确预测很大程度上依赖于传统的影像学，因此影像学检查应足够规范。EUS可以得到病理学结果，因而在IPMN的诊断中被寄予厚望。对抽取的囊液进行详细的细胞学分析、生物标记物分析以及分子分析已经有诸多报道[19-21]，但新的预测指标仍没有被发现。最新的关于胰管镜检查（Spyglass系统）在IPMN诊断的作用报道引发关注[22-24]。术前胰管镜检查可以帮助明确IPMN诊断，部分患者还因此改变了原有的手术方案。据笔者所了解，欧洲已经开展Spyglass下的胰腺导管内病变治疗的动物实验。相信随着医疗器械的更新，未来IPMN术前诊断和治疗可能如同电子肠镜对结直肠肿瘤一样精准快捷。

3 结语

纵观IPMN发现后的近40年间，随着对其了解逐渐深入，治疗策略也逐渐趋于保守和精准。不论是激进治疗策略带来的过度治疗，还是保守策略可能导致的漏诊，在规避肿瘤恶变风险和避免非必要的手术创伤之间似乎难以平衡。在这种矛盾的压力下，胰腺外科在努力寻找能准确预测IPMN恶性潜能的危险因素，从最初朴素的形态学指标到反映肿瘤生物学行为的相关指标。相信随着IPMN相关基础研究的进展和对其自然病程不断深入了解，未来能准确预测和发现IPMN生物学特性，从而在规避肿瘤恶变风险和避免非必要的手术创伤之间实现精准平衡。