肾脏肿瘤的影像组学研究进展

于子洋 任克*

肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤[1]。临床上对于低度恶性亚分型的RCC病人可以选择肾脏部分切除或肿瘤剔除术[2]。随着精准医学概念的出现，对肾脏肿瘤准确分型分级，进而采取不同治疗方案成为当今主流。影像组学概念是2012年荷兰学者Lambin首次提出的，影像组学利用自动化高通量的特征提取算法，从高质量、标准化的医学影像中获取肉眼无法观察的疾病内部特征及一系列量化病灶的相关参数，得到疾病个体差异，进而为肿瘤分型、临床治疗方案选择和预后提供依据[[3-5]。本文旨在对影像组学在肾脏肿瘤中发展现状和未来应用于临床的潜在优势做一综述。

1 肾脏肿瘤的CT纹理分析

1.1 鉴别诊断 基于肿瘤组织内的坏死、出血和囊变等都会引起图像灰度的差异[6]，影像组学中最常用的纹理分析法是统计法，其基本原理就是利用图像不同阶层像素值的分布与像素之间相互关系，找出反映其中特征来代表纹理并且选择不同的统计量，进而提取纹理图像的统计特征[7-8]。Yu等[9]使用Matlab软件对119例肾脏肿瘤病人进行纹理分析，包括46例透明细胞癌 （clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）、41 例乳头状肾癌（papillary renal carcinoma，PRCC）、22 例嫌色细胞肾癌（chromophobe cell renal carcinoma,CCRC）、10例嗜酸性细胞腺瘤（renal oncocytoma，RO），共获得 43个纹理特征，通过比较受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）发现其中偏态和峰度是鉴别ccRCC和RO最有效的指标，其AUC值分别为0.91和0.93；中位数是鉴别RO与PRCC以及RO与CCRC最有效的指标，其AUC值分别为0.99和0.92。在此基础上，Yu等[9]还使用支持向量机（support vector machine，SVM）分类器对这119例病人进行机器学习，发现所构建的学习模型可以将ccRCC和PRCC与其他亚型鉴别，AUC值分别为0.91和0.92。随着机器学习研究不断深入，还可以将数据分为学习组和测试组进而对所构建的机器学习模型进行验证。如Raman等[10]在TexRADLtd软件中使用随机森林分类器通过对20例的ccRCC、20例PRCC以及20例RO进行CT纹理特征分析，构建出敏感度和特异度分别为89%、99%（RO），91%、99%（ccRCC） 和 100%、98%（PRCC）的机器学习模型。与Yu等研究不同在于，Raman等还对另外19个病例进行验证，结果全部诊断正确，由此更证实了基于CT纹理分析而构建的学习模型可以作为肾脏肿瘤诊断的一种新型辅助方法的可靠性。但以往研究中，兴趣区（ROI）一般选取病变最大截面，缺乏代表性。而在三维层面勾画ROI能够更好地代表肿瘤整体特征。李等[11]使用FireVoxel软件立体选取79例肾癌和16例乏脂肪性血管平滑肌脂肪瘤的CT纹理特征，认为标准差、熵、不均匀度是鉴别这2种疾病的有效指标，其中熵的敏感度和准确度最高（84.8%和82.1%），标准差和不均匀度的特异度最高（均为81.2%），同时发现多参数联合鉴别两者的效能中，3个指标联合的敏感度最高（87.5%）；标准差联合熵的特异度和准确度均高（81.0%和80.0%）。该实验表明部分纹理参数（标准差、熵、不均匀度）可以用于判断肿瘤良恶性进而为临床术前评价肾脏肿瘤的良恶性提供重要依据，对临床的治疗方案具有重要的指导意义。对于一些直径＜4 cm肉眼很难区分良恶性的肾脏肿瘤，Feng等[12]在CT Kinetics软件中使用SVM分类器对17例血管平滑肌脂肪瘤和41例ccRCC的病人的CT影像进行纹理特征提取，采用AUC分析证实，获得的43个特征参数中有11个参数对于直径＜4 cm的肾脏肿瘤的良恶性鉴别诊断有非常高的准确度、敏感度和特异度（分别是93.9%、87.8%、100%）。虽然Yu等[9]实验中也使用SVM分类器，但Feng等[12]实验创新之处在于考虑到两组疾病数量不同造成的偏倚，在SVM分类器基础上结合SMOTE分类器，既保证所得模型准确度、敏感度和特异度不变，又避免了样本数量的偏倚。上述研究通过CT影像的纹理特征实现肾脏肿瘤良恶性以及肾癌分型的有效鉴别，实现术前对肾脏肿瘤生物学行为进行评估。

1.2 疗效及预后评价 通过分析纹理参数还可以将生物学行为较差、病理分化程度低的肿瘤筛选出来。Schieda等[13]使用SMV分类器对20例肾脏癌肉瘤和25例肾癌病人进行CT纹理特征分析，构建出Logistics模型发现癌肉瘤灰度共生矩阵和游程共生矩阵两者参数不均匀性的值高于肾癌病人，且只有在这2个参数的AUC值高于0.5（分别为0.73和0.72）时可以把恶性程度高、预后可能差的肾癌病人筛选出来，进行针对性治疗。而对于发生肉瘤样变的肾癌病人，Tian等[14]使用TexRAD软件分别对肉瘤组织治疗2周和8周前后的CT影像进行纹理分析，发现治疗2周后正像素的平均值（MPP）和血流量（BF）分别较2周前降低10.42%和20.08%，而肿瘤大小和密度变化不明显；治疗8周后，MPP、BF和密度分别较8周前下降29.2%、53.2%和30.41%，而大小无明显变化；治疗8周后MPP的百分比变化与手术标本中肿瘤坏死程度呈显著正相关，而大小、密度、BF与肿瘤坏死程度无明显相关性，故Tian认为影像组学纹理参数MPP的减低可以作为评价预后良好的指标。Goh等[15]使用TexRAD软件分析39例经过2个周期TKI治疗前后RCC病人的87处转移的纹理参数特征，发现2个周期TKI治疗后转移灶的熵值减少3%~45%、一致性参数提高5%~21%，因此认为CT纹理参数可以作为转移性肾癌靶向治疗效果的预测性影像诊断指标。上述2个实验的纹理参数均是选取可以代表肿瘤内部均质性的指标，由此可见近些年的研究已经从单纯诊断疾病转向预测疾病治疗效果的方向。未来基于肾脏CT的影像组学研究可以为早期肿瘤治疗提供反应性指标，进一步帮助合理制订个体化治疗方案。

2 肾脏肿瘤的MR纹理分析

2.1 鉴别诊断 除了肾脏CT的影像组学外，近年也出现基于MR影像的纹理分析。由于MR序列较多、信号复杂，所以如何选择序列进行纹理分析成为焦点问题。Juntu等[16]使用SVM分类器对86例良性和49例恶性软组织肿瘤病人的MRI影像进行纹理分析，发现基于T1WI的纹理分析对软组织肿物的良恶性鉴别的AUC值（0.93）高于肉眼诊断的AUC值（0.90），这一观点符合早期对于MR的影像组学的探索结论，即T1WI像中肿瘤区域的信号同质性或异质性可以通过纹理分析算法进行量化[17]。但基于MR影像的影像组学在鉴别不同亚型肾脏肿瘤中的报道较少，尚处在初级阶段。随着计算机技术的发展，基于T2WI影像和功能MR影像的影像组学逐渐成为研究热点[18]。近来有研究者[19]针对MR平扫序列进行全病灶纹理分析，实验中使用Omni-Kinetics V 2.0软件对51例ccRCC、24例CCRC和17例PRCC病灶的T2WI抑脂序列进行纹理分析，提取并比较均匀度、能量和熵这3个参数，结果发现ccRCC的均匀度和能量均显著低于CCRC和PRCC，熵值显著高于CCRC和PRCC，且差异有统计学意义。这一结果可能与ccRCC的异质性高于非ccRCC有关。研究还发现在ccRCC与非ccRCC诊断中，上述3个参数联合分析的AUC值高于单一参数的。近年来除了对MR平扫影像的研究，Hoang等[20]还使用随机森林构建3种分类器分别对 90例ccRCC、22例PRCC和30例RO病人的MRI增强影像进行纹理分析，结果发现参数中第90百分位数、方差、峰度、熵和偏斜是预测肾脏肿瘤分型中最重要的指标。其中ccRCC与PRCC及ccRCC与RO的AUC值分别为0.779和0.793，而PRCC与RO的AUC值为0.779，研究表明基于增强MR影像的纹理分析对＜4 cm的肾脏肿瘤分型有较好的鉴别诊断能力。

随着计算机技术的成熟，肾脏肿瘤MR影像组学的研究由单纯平扫发展到增强序列，虽然不同实验者选择的分类器不同，但初步研究结果已提示了基于MR的纹理分析在肾癌分型中具有较高的鉴别诊断价值[21]。Doshi等[22]进一步将肾图、ADC图与MR影像联合使用纹理分析方法对同一肾癌亚型进行病理分级。他们应用Firevoxel处理软件在三维层面分别勾画21例Ⅰ型PRCC和17例Ⅱ型PRCC病人的T2WI、ADC图和肾图相位增强MR影像的肿瘤ROI，联合协变量偏态、峰度和熵构建的Logistics模型鉴别两种病理分级的AUC值为0.859。与以往研究不同之处在于该研究不但联合多种检查方式而且构建了Logistics模型。此外，该研究还发现熵值、边缘模糊效应和异质性增强是判断PRCC分型的独立因素。但边缘模糊效应的预测性与Egbert等[23]研究结果不同。造成这种差异的可能原因是Doshi等所纳入的Ⅱ型PRCC较少，故模型稳定性欠佳，且MRI的空间分辨率较低，使得细微区域的边缘模糊效应难以显示。

2.2 预后评价 基于MR影像的纹理分析处理不仅可以鉴别肿瘤分型，还可以判断肿瘤潜在的转移部位。白等[24]回顾分析了25例ccRCC术后单一部位转移病人的T2WI纹理特征，发现有和无区域淋巴结转移的2组之间的纹理参数无统计学差异；而肺转移与非肺转移组之间病灶参数中表面积的AUC值最大为0.881；骨转移与非骨转移组之间的灰度不均匀性的AUC值最大为0.875，故认为影像组学参数特征可以用于预测ccRCC原发灶发生的肺及骨转移的可能性。基于MR影像的影像组学研究可作为一种肾癌分型及预测ccRCC转移部位的有效诊断方法，进而对肾癌病人预后进行预测，最终达到精准医疗的理念。

3 肾脏肿瘤的影像组学发展趋势

影像组学不仅可以通过纹理分析得到的高通量纹理参数特征诊断疾病，同时还可以建立模型进行机器学习。Moons等[25]认为现阶段关于预测模型报道还不够完善，主要体现在评价模型的参数不够具体。针对这类问题，Lambin等[26]提出了由16个参数构成的对模型进行打分的影像组学评分系统（radiomics quality score，RQS）。随着 RQS 的不断发展和标准化，在未来影像工作中可以参考RQS所选取的参数来不断完善模型的评价系统。此外，现阶段影像组学还存在样本量小的问题。目前影像组学的研究多是集中在一个机构单位，而分类器的学习需要大量的数据。而对于多中心的样本结合使用的想法，目前还存在着图像标准不统一的问题。针对此类问题，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）组织的定量成像网络（Quantitative Imaging Network,QIN）采用签订多种协议以及创建新的图像分析算法，同时利用开放性研究数据库（The Cancer Imaging Archive,TCIA）的信息资源，制定了解决图像数据共享的策略。QIN旨在统一的标准下联合多个中心的影像信息[27]，类似的机构还有定量生物标志物联盟（Quantitative Imaging Biomarker Alliance）[28]。虽然目前对于图像数据的标准没有相关指南，但随着影像组学的发展，相关协议和标准也会随之完善。

目前对于肾脏肿瘤的影像组学研究还处在初级阶段，在图像获取、重建，软件的选择和后期分类器算法以及统计处理等方面仍需优化，尤其是对图像质量的标准化处理以及样本量要求上仍需要相关指南规范。但是，随着数据库样本量的逐渐完善、计算机技术的不断发展以及更加精准的数学模型的建立，影像组学可以进一步提高肾脏良恶性肿瘤鉴别以及不同肾癌亚型诊断的准确性，进而为临床治疗方案的制定提供帮助并且评估预后，从而实现精准医学的医疗理念。

4 小结

总之，影像组学在肾脏肿瘤中的应用包括鉴别肿瘤良恶性、对恶性肿瘤分型、分级以及预测恶性肿瘤预后及可能潜在转移部位等。传统影像诊断会受到影像医师经验以及主观因素的影响。基于传统CT或MR影像的影像组学，不但能提高诊断准确率，还能提供肉眼无法观察的疾病内部特征及一系列量化病灶异质性的相关参数，得到疾病个体差异，进而为肿瘤分型、临床治疗方案选择和预后提供依据[29]，因此影像组学在肾脏肿瘤的应用具有广阔的前景。此外，通过影像组学挖掘影像中潜在的信息，与遗传、基因等学科的联系也会是未来发展的方向[30]。