血清心肌肌钙蛋白水平与糖尿病肾脏疾病的关系

傅雯雯 杨菊红 单春艳

天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病科，国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室(天津医科大学)，天津市代谢性疾病重点实验室，天津医科大学代谢病医院内分泌研究所 300070

糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病患者最常见也是最严重的微血管并发症之一，其发生率约为30%～40%[1]，是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因[2]。DKD起病隐匿，初期症状不典型，一旦出现持续性白蛋白尿，肾功能逐步下降的过程将不可逆转，绝大多数患者都会很快进展为ESRD[3]。故寻找DKD患者肾功能下降的早期标志物尤为重要。近年研究发现，血清心肌肌钙蛋白(cTn)不仅是心肌损伤的标志物，而且与DKD患者的肾功能下降相关，已成为糖尿病并发症的潜在标志物[4]。现就血清cTn水平与DKD关系的研究进展进行综述。

1 肌钙蛋白概述

cTn具有心脏专一性，在心肌细胞中含量丰富，其同工酶心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)具有较高的心脏特异性[5]。cTnT较cTnI敏感性更好，因此，可作为诊断早期心肌损害和心肌梗死的标志[6]。既往对cTn的研究主要集中在冠心病、心肌梗死和非2型糖尿病(T2DM)相关的慢性肾脏疾病(CKD)等领域[7-8]。最新研究发现，DKD也与血清cTn水平密切相关，血清cTn水平升高不仅提示亚临床心肌损伤，而且对DKD患者的肾功能下降有预测作用，可能成为预测早期肾功能衰退的标志物[4,9-11]。

2 血清cTn水平升高与DKD之间的关系

在血清cTn水平升高的非急性冠状动脉综合征人群中的随访研究显示，糖尿病患者相对于其他患者血清cTn水平更高。Gidding等[12]在无明显急性冠状动脉综合征的糖尿病人群中进行的前瞻性队列研究发现，约34.2%的糖尿病患者存在血清cTn水平升高(≥0.01 μg/L)。Langsford等[13]在1 157例CKD患者(包括663例DKD患者)中进行的44个月的随访研究显示，与其他CKD患者相比，DKD患者有较高水平的cTnI和氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。Kim等[14]在韩国CKD人群(包括519例DKD患者)中的研究发现，DKD患者的高敏肌钙蛋白(hsTnT)水平与估算的肾小球滤过率(eGFR)(P<0.001)和尿白蛋白肌酐比率(ACR)(P=0.001)显著相关。

进一步研究表明，血清cTn与DKD的关系可能有3种：DKD通过能量代谢障碍、神经体液因子激活、异常的纤溶、凝血机制、毒素升高等途径导致亚临床心肌损伤，引起cTn水平升高；心脏微血管病变与肾脏微血管病变并行，cTn水平升高与DKD同时发生；cTn水平升高可能早于DKD，其提示心肌损伤、心脏收缩及泵功能受损，继而加速肾功能恶化。

2.1 DKD引起血清cTn水平升高的机制

2.1.1 引起能量代谢障碍 慢性高血糖是DKD的关键启动因子，也是DKD引起cTn水平升高的首要因素。与糖尿病患者相比，DKD患者存在更为严重的糖、脂代谢紊乱，如较高水平的HbA1c。最近已发现hsTnT与HbA1c密切相关[4]。一方面，DKD患者长期血糖控制不佳，高血糖可以通过氧化呼吸链产生过量的活性氧簇，进而激活心肌损伤的级联反应，包括多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C的激活以及晚期糖基化终末产物的增加，诱导心肌细胞凋亡，导致血清cTn水平升高[15]。另一方面，高糖状态下，心肌细胞表现出脂肪酸β氧化增加以及葡萄糖氧化能力降低，导致心肌细胞中脂肪酸的堆积，引起活性氧簇、神经酰胺的生成过多，诱发心肌细胞凋亡，使cTn进入血液循环[16-17]。DKD患者显著的糖、脂代谢紊乱可直接影响线粒体功能，导致心肌细胞能量代谢异常，损伤心肌细胞功能，诱发亚临床心肌细胞损伤，从而升高血清cTn水平[18]。

2.1.2 影响神经体液因子 糖尿病发展至DKD阶段时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)以及钙稳态失衡成为引起心肌损伤的重要因素[19]。RAAS的异常激活会导致全身血管收缩和水钠潴留，增加心脏负荷，影响心肌的血供，同时还增加氧化应激、炎性因子释放以及神经激素的活化，导致心肌纤维化以及心肌肥厚；SNS过度兴奋能够导致心脏β肾上腺素能受体的密度和敏感性降低、心肌细胞肥大，并且通过增加神经肽Y的表达，促进新生血管内膜的形成，导致心肌细胞供血不足，发生缺血性微梗死；异常的血糖、过氧化物累积等因素导致钙泵活性降低，肌质网摄取Ca2+能力减弱，同时Na+-Ca2+交换、Na+-H+交换功能障碍，共同导致细胞内Ca2+超载，影响心肌收缩力和兴奋性，导致心功能不全。

2.1.3 引起异常的纤溶、凝血 DKD状态下，高血糖、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和炎性反应导致多种凝血因子水平升高，包括组织因子、凝血因子Ⅶ、Ⅷ，凝血酶和纤维蛋白原；也导致纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高，其抑制组织型纤溶酶原激活物诱导的纤溶酶原产生纤溶酶，从而促使血凝块溶解减少，使机体处于一种低纤维蛋白溶解状态；另外，高糖状态下一氧化氮生物利用度降低，引起血小板活化增加，血栓形成和血管收缩，这种血栓形成前环境导致心脏微循环栓塞、心肌供血供氧障碍，引起心肌细胞缺血性损伤[20]。

2.1.4 引起毒素堆积 DKD患者常伴随一系列毒素的逐渐累积，可引起贫血、血栓形成、血管病变，导致广泛的全身炎性反应、血管内皮功能障碍，使心肌发生缺血性损伤；毒素也可直接作用于心肌细胞，导致心肌细胞淀粉样变、纤维化以及微小坏死，使血清cTn水平升高[21]。

2.2 血清cTn水平升高与DKD并行发生 冠状动脉微血管系统可以动态调节冠状动脉系统，满足心肌细胞的氧气和能量供应。心肌微血管床位于心肌内，占心脏血容量的90%。糖尿病心脏微血管病变主要表现为动脉周围纤维化，小动脉增厚，局灶性收缩，微血管迂曲，毛细血管基底膜增厚，毛细血管微动脉瘤和毛细血管密度降低。内皮功能障碍和胰岛素抵抗既是早期冠状动脉微循环障碍的主要原因，又是肾脏微血管病变的重要因素[22]。Hellemons等[23]认为，全身炎性反应可能与心脏及肾脏微血管床功能障碍同时发生有关。在高糖状态下，晚期糖基化终末产物、活性氧簇产生增多、二酰基甘油-蛋白激酶C通路激活，会引起广泛的微血管炎性反应和内皮功能障碍，从而导致肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化和心肌细胞的缺血、缺氧性损伤；胰岛素抵抗还通过加重肾小球的高滤过状态以及削弱胰岛素介导的心脏微循环灌注增加效应，同时导致肾功能损伤和心肌损伤标志物cTn自微梗死心肌中释放；此外，供养神经的微血管发生病变，引起轴突变性，使神经纤维发生脱髓鞘改变，最终导致心脏自主神经病变，从而影响心脏的舒缩功能和节律性[24]。

因此，DKD的发生和心肌损伤导致的血清cTn水平升高均由微血管病变引起，二者的发生可能是并行的。

2.3 cTn升高提示心肌损伤，并可导致DKD肾功能的下降 DKD的发生、发展是多因素作用的结果，其中心肌损伤对于肾功能的影响不容忽视。Selvin等[25]在社区中选取9 331名非糖尿病、糖尿病前期及糖尿病人群进行了6年的随访，发现血清hsTnT水平升高提示亚临床心肌损伤，这种损伤在糖尿病前期及糖尿病期即出现，早于DKD的发生。Desai等[26]揭示了DKD患者的心肌损伤标志物(hsTnT、NT-proBNP)与ESRD的进展有关。达拉斯心脏病研究项目认为，cTn水平升高与CKD患者的左心室增厚及收缩功能不全有关，心脏收缩功能受损可通过影响肾脏血流灌注和神经内分泌系统而导致肾小球滤过功能下降[27]。

最新研究显示，25%的T2DM患者在没有白蛋白尿的情况下已出现肾功能损伤，尿白蛋白并不能完全反映肾功能早期受损情况[28]。基于上述研究，人们开始探索心肌损伤标志物cTn能否成为预测DKD早期肾功能减退的新标志物。

Welsh等[29]研究发现，hsTnT联合NT-proBNP能够提高对糖尿病微血管病变的预测，特别是对DKD的风险预测。Bidadkosh等[30]研究发现，在DKD患者中，hsTnT联合NT-proBNP能够预测肾功能减退。Hellemons等[23]研究发现，hsTnT可以预测DKD患者白蛋白尿的进展。Jenks等[31]对1 066例T2DM患者进行随访，中位随访时间为6.7年，发现hsTnT能够预测T2DM患者肾功能减退，能够使肾功能减退的风险预测模型的净重新分类指数(NRI)显著改善16.3%(P=0.02)，并且更进一步发现，hsTnT水平升高发生在T2DM出现肾功能损伤之前。Galsgaard等[4]对900例1型糖尿病患者进行了12年随访，其中458例发展为DKD，该研究首次发现，在1型糖尿病人群中hsTnT可以预测DKD患者eGFR的下降，hsTnT水平每升高1倍，eGFR年均降低2.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1。

关于血清cTn水平升高预测DKD患者肾功能下降的机制，Welsh等[29]认为，血清cTn对肾功能下降的预测主要是由于心脏和肾脏微血管病变同时发生，而心肌组织对于缺血、缺氧的敏感性较高，在T2DM发生微血管病变时，心肌细胞处于异常代谢及缺血状态，更容易发生损伤；因此，TnT水平升高反映T2DM的早期微血管病变，并且早于尿白蛋白的产生，从而可能预测DKD患者早期肾功能下降。

目前普遍认为，cTn可能通过引起心脏泵功能障碍以及神经内分泌调节异常来影响肾功能，从而预测肾功能下降。当心肌细胞出现缺血性损伤以及牵拉损伤后，局部心肌细胞可能出现凋亡或纤维化，使心脏的泵功能受损(心输出量与平均动脉压的乘积降低)，而DKD患者存在广泛的微血管病变和肾脏RAAS的异常激活，会造成肾脏血流自身调节的异常，影响肾脏的血流灌注，引起肾小球毛细血管静水压降低，导致肾小球滤过功能下降[31]。肾脏灌注压下降后，会激活SNS和RAAS，代偿性引起血管收缩、水钠潴留，使血容量增加，同时舒张入球小动脉，收缩出球小动脉，维持肾小球的正常滤过功能，但随着神经内分泌系统的持续激活，机体出现失代偿状态，肾功能持续恶化。已有动物模型实验验证了糖尿病大鼠会同时发生心脏和肾脏功能障碍，并且心脏损伤会加速肾脏疾病的进展。因此，血清cTn主要通过影响肾脏血流动力学以及神经内分泌系统来预测肾功能的情况。

综上所述，血清cTn水平升高与DKD既可能互为因果又可能同时发生，而最重要的是血清cTn水平升高对DKD 患者肾功能的减退有预测作用。

3 展望

cTn可能成为预测DKD患者早期肾功能减退的新标志物。血清cTn水平升高普遍存在于非急性心肌损伤的DKD患者中，不仅提示DKD患者合并心肌的亚临床损伤，而且其对肾功能减退的预测作用可能优于尿白蛋白，对于DKD的早发现、早治疗具有重要的指导意义，有助于临床医师对DKD人群中未来发生肾功能衰退的高风险个体进行识别，并尽早进行针对性干预。