成纤维细胞生长因子1与糖脂代谢

许瀚元 朱惠娟 龚凤英

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，卫健委内分泌重点实验室，协和转化医学中心 100730

成纤维细胞生长因子(FGF)1属于FGFs家族成员，在多种组织器官中均有表达[1]。既往研究认为，FGF1能够以自分泌及旁分泌方式促进细胞分裂与增殖，在胚胎发育、创面愈合等过程中发挥重要作用，与肿瘤发生与先天性器官发育不良的发生、发展密切相关[2]。2012年，Jonker等[3]在《Nature》杂志上发表的文章首次发现，FGF1还具有内分泌作用。缺乏FGF1的小鼠在高脂饮食喂养下出现显著的高血糖及胰岛素抵抗表现，而外周及中枢注射FGF1能够均显著改善此类小鼠的糖代谢异常[3-4]。同时，在脂肪组织内，FGF1水平还受过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的调控，参与脂肪组织重塑与脂肪分解等生物学进程[5]。此外，人群研究也发现，与正常人相比，肥胖及糖尿病患者血FGF1水平均出现显著变化，且与血糖、脂代谢指标水平密切相关，提示FGF1可能在糖、脂代谢调节中具有重要作用[6-8]。本文将对FGF1的结构、分布、功能及其在糖、脂代谢调节中相关作用的最新研究进展予以综述。

1 FGF1概述

在FGFs家族中，FGF1是最先被发现的成员。1986年，FGF1由Jaye等[9]首次分离并报道。FGF1基因定位在人染色体5q31.3区域，含有11个外显子，其编码的FGF1蛋白相对分子质量约为16 000，由155个氨基酸构成，在多个器官如大脑、肾脏、脂肪组织中均有表达。1991年，Eriksson等[10]报道了FGF1蛋白的晶体结构，发现其具有4个不同的FGF受体结合域，能够非特异性地与细胞膜表面不同类型的FGF受体结合，因此在全身器官发生、血管重塑及创面愈合中发挥重要作用，也因此与肿瘤的发生及先天性器官发育不良等疾病密切相关[11]。

近期研究发现，FGF1还能够作为一种代谢调节因子参与机体糖、脂代谢调节，因此有望成为治疗2型糖尿病(T2DM)等代谢异常疾病的新靶点。

2 FGF1在糖代谢调节中的作用及机制

2012年，Jonker等[3]通过制作FGF1基因敲除小鼠模型发现，FGF1-/-小鼠在高脂饮食喂养下出现显著的高血糖及胰岛素抵抗表现。而进一步给予高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠皮下注射FGF1后，小鼠空腹血糖水平明显降低，且此现象在腹腔及静脉注射FGF1后同样出现。FGF1基因敲除和FGF1干预的小鼠实验首次证实，FGF1可能具有调节糖代谢的作用。与上述Jonker等的研究结果相一致，2014年，Suh等[12]在自发性胰岛素抵抗的Lepob/ob及Leprdb/db小鼠中也得到了类似的结果，两种小鼠模型在单次FGF1注射后，血糖水平均下降，且在注射48 h后血糖仍低于注射前血糖水平。研究人员进一步给Lepob/ob小鼠进行35 d的长程FGF1注射，发现与对照组相比，FGF1注射后的小鼠血糖水平降低超过50%，且葡萄糖耐量试验及胰岛素耐量试验均显示，胰岛素敏感性明显改善，提示FGF1的降血糖及改善胰岛素敏感性作用能够在注射后长期维持[12]。有趣的是，单次或是长程FGF1注射后均不会导致小鼠低血糖，且小鼠胰岛素水平较对照组反而降低。为了进一步探究FGF1的降糖作用是否与胰岛素有关，研究人员先利用链脲唑菌素(STZ)破坏小鼠胰岛β细胞，建立1型糖尿病(T1DM)小鼠模型，发现在给予此类小鼠注射FGF1后，其血糖并未出现明显下降，提示外周注射FGF1降低血糖作用依赖于胰岛素的存在。而进一步分离正常小鼠的胰岛细胞，并用FGF1对高糖培养基培养的胰岛细胞进行处理后发现，FGF1处理组细胞上清液中胰岛素水平与对照组相比无显著变化，说明FGF1的降糖作用并不是直接通过促进胰岛素分泌来实现的。再进一步对长程FGF1处理的DIO小鼠行高胰岛素正糖钳夹试验发现，FGF1处理组小鼠葡萄糖输注速率显著高于对照组，同时肝脏及骨骼肌葡萄糖摄取率均上升[12]。这些结果提示，FGF1主要通过改善小鼠外周组织胰岛素的敏感性，也就是作为一种胰岛素增敏剂，发挥改善糖代谢异常的作用。

进一步研究发现，中枢脑室内注射FGF1同样能够对糖代谢产生影响[13]。2016年，Scarlett等[4]构建了Lepob/ob小鼠模型，发现与对照组相比，经侧脑室或第三脑室注射FGF1能够使空腹8 h的小鼠血糖立即下降25%，不仅如此，小鼠血糖水平在注射7 d后逐渐降至正常，并在随后的17周中维持在正常范围内波动，说明单次脑室内(ICV)注射FGF1能够通过影响中枢，发挥血糖调节作用。但进一步研究发现，FGF1的中枢作用在胰岛素缺乏和不缺乏的糖尿病小鼠模型中使血糖降低的机制并不一致。Perry等[14]在胰岛素缺乏的T1DM小鼠中研究发现，与对照组相比，6 h空腹的T1DM小鼠模型在ICV注射FGF1后，血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇水平下降幅度超过50%，同时血糖水平显著下降，而利用动脉输注将FGF1注射后的小鼠皮质醇水平补充至与对照组一致后，小鼠血糖水平明显回升，提示在胰岛素缺乏情况下，ICV注射FGF1可能能够通过抑制 ACTH及皮质醇的分泌，促进糖酵解，抑制糖异生，从而发挥降低血糖的作用[15]。Scarlett等[4]进一步在以自发胰岛素抵抗的Lepob/ob小鼠为实验对象的研究中发现，小鼠血糖水平在ICV注射FGF1后同样出现显著下降，但血浆皮质醇水平却并无明显变化，此结果同样在DIO小鼠模型中得到证实，说明在胰岛素不缺乏的Lepob/ob及DIO小鼠模型中，FGF1的降血糖作用不通过抑制皮质醇分泌来实现。目前，FGF1降低胰岛素缺乏和不缺乏的小鼠血糖的具体机制尚不明确[16-17]，仍有待进一步研究。

关于血清FGF1在糖尿病患者中的变化，2016年，Wang等[6]在对80例新确诊的成年T2DM患者的研究发现，与对照组相比，患者血FGF1水平明显升高(P<0.05)，且与空腹血糖、糖化血红蛋白及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数等指标呈正相关。也就是说，胰岛素抵抗程度越重，血清FGF1水平越高。Zhu等[7]在对154例体重指数≥28 kg/m2的中国成年肥胖患者的研究中也发现，其血FGF1水平与糖化血红蛋白呈正相关。与在成年人群中的研究结果类似，2018年，Wang等[8]在对44例5～15岁青少年肥胖患者的研究中发现，肥胖儿童血FGF1基线水平较正常儿童明显升高，且升高幅度与糖化血红蛋白、空腹胰岛素、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数等糖代谢指标呈正相关。而这些肥胖儿童在减重后，血FGF1水平出现显著下降，同时其下降幅度也与血中糖代谢指标变化幅度呈正相关，进一步证明FGF1可能参与机体的糖代谢调节进程，并与T2DM的发生、发展密切相关。

3 FGF1在脂代谢调节中的作用及机制

如前所述，FGF1作为一种代谢调节因子，能够在外周通过增加组织对胰岛素的敏感性，并在中枢通过胰岛素依赖和不依赖两种方式调节血糖，共同发挥调节糖代谢作用[18]。2012年，Jonker等[3]在DIO小鼠中也发现，与对照组相比，其脂肪组织中FGF1水平显著升高。进一步以高脂饮食喂养FGF1-/-小鼠后，发现其总脂肪组织含量升高，提示FGF1可能与脂代谢调节密切相关。进一步研究发现，虽然此类小鼠总脂肪组织含量升高，但其内脏脂肪，尤其是附睾白色脂肪含量反而减少，再采用定量PCR技术后发现，其附睾白色脂肪中PPARγ水平显著上升[3]。而PPARγ是脂代谢中的重要调节因子[19]。为探究脂肪组织内FGF1与PPARγ在脂代谢调节中的关系，研究人员首先构建了PPARγ敲除的小鼠模型，发现与对照组相比，此类小鼠脂肪组织内FGF1水平降低，提示PPARγ可能是调节FGF1的上游信号。进一步分离单个组织细胞，采用荧光素酶报告基因方法，检测PPARγ激动剂罗格列酮处理后的细胞FGF1表达量，发现与对照组相比，PPARγ激动剂处理后细胞FGF1表达量显著增加。而进一步以DNA微阵列芯片技术发现，FGF1基因转录起始位点上游存在一个60 bp左右的高度保守的过氧化物酶体增殖子效应元件(PPRE)，且在以定点突变技术将此PPRE特异性敲除后，发现与对照组相比，PPARγ处理后脂肪细胞中FGF1表达水平无明显差异[3]。这些研究结果揭示，PPARγ能够通过与FGF1基因上游PPRE结合，促进脂肪组织内FGF1的表达。

既往研究表明，脂肪组织能够在多种因素的调控下，通过调整组织内细胞种类、数目与体积，重建血运等过程，适应不同的营养状态与代谢水平，以维持机体能量摄入与消耗的动态平衡[20]。这一过程称为脂肪组织重塑(adipose tissue remodeling)[21]。Jonker等[3]发现，与对照组相比，高脂饮食喂养的FGF1-/-小鼠体质量增加，总脂肪组织体积增加。但与正常脂肪组织相比，其内脏脂肪组织内出现血管增生与脂肪细胞形态异常，提示缺乏FGF1小鼠在高能量摄入状态下，脂肪组织重塑异常，且在以普通饮食替换高脂饮食继续饲养此类小鼠后，其异常增殖的脂肪组织并不能恢复正常。而进一步分离这些异常脂肪组织进行研究后发现，与正常脂肪组织相比，其纤维化及淋巴细胞浸润程度更为显著，同时伴有脂肪组织内总游离脂肪酸水平升高[3]。这些结果提示，FGF1可能对脂肪组织重塑过程中脂肪组织内脂代谢进程具有重要调节作用，缺乏FGF1可能会导致脂肪组织形态异常，游离脂肪酸释放增加，导致脂质异位堆积，进而影响全身脂代谢进程[22]。也就是说，在内脏脂肪组织中，FGF1受PPARγ的调控，参与调节脂肪组织重塑及脂肪分解，在机体脂代谢调节中发挥重要作用[5]。

关于FGF1在肥胖人群中的变化， 2017年，Zhu等[7]在154例体重指数≥28 kg/m2的中国成年肥胖患者中的研究也发现，患者血FGF1水平与体重指数及甘油三酯水平呈负相关，且在调整了年龄、性别等因素后，体重指数还是血FGF1水平的独立影响因素。与上述研究结果不同，2018年，Wang等[8]在青少年肥胖患者的研究中发现，与正常儿童相比，青少年肥胖患者血FGF1水平升高，并与体重指数、腰围及低密度脂蛋白水平呈正相关，而减重后其水平出现显著下降，且其变化趋势与腰围及低密度脂蛋白水平等脂代谢相关指标下降幅度呈正相关。上述研究提示，FGF1与脂代谢密切相关，但在不同人群中可能与血中脂代谢指标存在不同的相关关系。导致这一结果差异的原因可能与不同试验纳入人群基线情况、干预手段及分组不同有关。

综上所述，FGF1作为一种在全身多个器官中表达的细胞间信号分子，除能够以自分泌、旁分泌方式在器官发生、血管重塑及创面愈合中发挥重要作用外，还具有内分泌功能，能够作为一种代谢调节因子影响机体糖、脂代谢调节进程。血FGF1水平在新诊断的成年T2DM患者中水平较高，而FGF1-/-小鼠模型表现出显著的空腹血糖升高与胰岛素抵抗。外周注射FGF1能够通过增加外周组织胰岛素敏感性，降低糖尿病模型小鼠的血糖；中枢注射FGF1则能够通过抑制ACTH及皮质醇分泌，从而促进糖酵解，抑制糖异生，发挥降低血糖作用。此外，与正常人相比，肥胖患者血FGF1水平同样出现变化，进一步研究发现，FGF1还能够在PPARγ调控下，参与调控脂肪组织重塑与脂肪分解，发挥脂代谢调节作用。关于FGF1在糖、脂代谢调节中的具体机制，仍存在许多需要进一步研究的问题，但鉴于目前关于FGF1与糖、脂代谢研究中所揭示的两者间的密切关系，其非常有希望成为未来治疗T2DM的研究靶点。