从肝脾肾论治纯红细胞再生障碍性贫血肾阳虚证的单病例随机对照试验※

明 瑶 徐川岚 陶 杰 缪萍萍 沈宏春，2*

（1 西南医科大学附属中医医院肾病科，四川 泸州 646000；2 西南医科大学中西医结合学院中医诊断学教研室，四川 泸州 646000；3 泸州市中医院脑病科，四川 泸州 646000）

纯红细胞再生障碍性贫血（purered cell aplastic anemia，PRCA）是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低、骨髓幼红细胞显著减少或缺如为特征的综合征，分为先天性和获得性。贫血是本病患者主要的症状和体征。此病起病缓慢，可有头晕、乏力、心悸、气短、面色苍白等临床症状，一般无出血、发热、淋巴结肿大、肝脾肿大等。目前本病西医治疗以免疫抑制、促进造血及骨髓移植为主。中医治疗纯红再障有独特优势，本试验拟从肝脾肾论治，对肾阳虚型纯红再障患者进行中药复方右归丸合补中益气汤单病例随机对照研究，观察其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月—2018年1月肾病科门诊随访患者。本试验共纳入男1例，年龄85岁，无脱落剔除。基本信息如下：周某某，于2006年确诊纯红细胞再生障碍性贫血，有高血压病、2型糖尿病、糖尿病肾病病史，平素血压、血糖、肾功能、尿蛋白控制平稳。

1.2 纳入标准 （1）同时符合纯红再障中西医诊断标准；（2） 年龄 >18岁；（3） 自愿服用中药治疗并签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；（2）能除外其他引起血红蛋白减少的疾病，如骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、急性造血功能停滞等；（3）同时合并有未治愈的第二种血液病；（4）有心、肝、肾、脑等严重原发性疾病及其它危及生命的疾病不适合进行本试验者；（5）重度贫血患者；（6）中医证型较复杂，多型混杂者；（7）不能坚持服用中药者；（8）预期生存期<3个月。

1.4 脱落剔除标准 （1）因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期；（2）出现严重并发症不能继续该治疗方案；（3）治疗过程中出现脑、心、肺、肝、肾损害不能继续进行试验；（4） 血红蛋白进行性下降者；（5） 依从性差，不能坚持服用中药，不能随访者。

1.5 诊断标准 西医诊断标准参考张志南主编《血液病诊断及疗效标准》第三版［1］：（1） 临床有贫血症状和体征，无出血，无发热，无肝脾肿大；（2）实验室检查：血常规：血红蛋白低于正常；网织红<1%，绝对值减少；白细胞及血小板计数均在正常范围，分类及形态正常；血细胞比容较正常减少，MCV、MCH、MCHC在正常范围。骨髓象：红系各阶段显著低于正常值，有核红细胞少于5%；粒系和巨核细胞系正常；三系无病态造血且罕有遗传学异常。Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rous试验阴性。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。

中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［2］，再生障碍性贫血“肾阳虚型”中医诊断依据：主要证候：腰膝酸痛、畏寒肢冷，尤以下肢为甚，舌淡苔白，脉沉迟；次症包含：精神萎靡、夜尿频多、下肢浮肿、动则气喘、发脱骨槁。具备主症同时具有次症2项以上诊断为肾阳虚证。

1.6 试验方法 采用单病例随机对照试验，随机采用随机数字表法，拟定随机方案后，采用双盲法，由不直接参与分组的人员分配。本试验共分为3个治疗阶段，每治疗阶段为2个月，每阶段第1个月随机予以试验方案或对照方案治疗，第2个月予以与第1个月对照的方案治疗。每治疗方案前后1周为洗脱期。病例纳入后，按图1流程进入试验。

图1 试验流程图

1.7 治疗方法 西医基础治疗：口服环孢素A 25 mg，2次/d、十一酸睾酮软胶囊40 mg，2次/d、苯磺酸左旋氨氯地平片 2.5 mg，1次/d、阿卡波糖片 50 mg，3次/d、替米沙坦片40 mg，1次/d。

试验组：在西医基础治疗上予以右归丸合补中益气汤：骨碎补12 g，肉苁蓉12 g，熟地黄15 g，当归10 g，制何首乌12 g，醋龟甲15g，炙甘草12 g，黄柏10 g，酒川芎10 g，白术30 g，制巴戟天12 g，升麻10 g，炒火麻仁15 g，枸杞子 15 g，盐补骨脂 12 g，黄芪 40 g，人参30 g，鹿角胶12 g（烊化）。以上药物除鹿角胶外皆为中药免煎颗粒，由西南医科大学附属中医院中药房提供，购自四川新绿色药业科技发展有限公司，每天1剂，开水冲服。

对照组：仅予以西医基础治疗。

1.8 观察指标 从病例纳入开始，每周查血常规、肝肾功；参照《中药新药临床研究指导原则》每周行中医临床证候评分；每周填写日常生活活动能力评定表（Barthel指数评估量表）行能力评分。

1.9 疗效评定标准 参考《血液病诊断及疗效标准》［1］中相关疗效标准拟定：（1）基本治愈：患者贫血症状消失，血红蛋白水平男性高于120 g/L，女性高于100 g/L，血小板计数达100×109/L，白细胞计数及血小板计数正常，停药随访1年未复发；（2）缓解：患者贫血症状消失，血红蛋白水平男高于120 g/L，女高于100 g/L，白细胞计数及血小板计数正常，骨髓象恢复正常，停药随访3个月稳定或继续进步；（3）明显进步：症状好转，不输血，血红蛋白计数较治疗前增加30 g/L以上，维持3个月不下降；（4）无效：治疗后血红蛋白不增加，或增加不到30 g/L。

中医证候疗效评定参照《中药新药临床治疗原则》［2］对该病中医证候疗效进行评估，主要证候包括面色苍白、气短心悸、神疲乏力、腰膝酸软，根据证候严重程度，分别计为1分（轻度）、2分（中度）、3分（重度）。证候积分率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗积分×100%。（1）痊愈：治疗后中医各症状消失，证候积分值减少，疗效指数≥95%；（2）显效：治疗后中医各症状明显减轻，证候积分值减少，75%≤疗效指数<95%；（3）有效：治疗后中医各症状减轻，证候积分值减少，30%≤疗效指数<75%；（4）无效：治疗后各症状无明显减轻，疗效指数<30%。

日常生活活动能力评定：应用日常生活能力评定量表（Barthel指数）对每一阶段治疗后生活活动能力进行评估，评价指标包括10项内容：进食，床椅转移，修饰，进出厕所，洗澡，平地行走，上、下楼梯，穿衣，大便控制，小便控制。每个项目根据是否需要帮助及其帮助程度分为0、5、10、15四个等级，总分为100分。评定标准为：100分：独立；75~95分：轻度依赖；50~70分：中度依赖；25~45分：重度依赖；0~20分：完全依赖。

1.10 统计学方法 数据采用SPSS 17.0统计软件处理，所有数据以均数±标准差（x±s）表示，采用配对t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血红蛋白 与对照方案A相比，该患者各治疗阶段试验组可显著升高血红蛋白含量，将各阶段数据合并后同样显示试验组可显著升高血红蛋白，差异具有统计学意义 （P<0.001）。见表1。

表1 血红蛋白比较 （x±s，g/L）

2.2 中医证候积分 与对照组相比，该患者各治疗阶段试验组可显著降低肾阳虚证候积分，减轻肾阳虚症状，将各阶段数据合并后同样显示试验组可显著降低肾阳虚证候积分，差异具有统计学意义（P<0.0001）。见表2。

表2 肾阳虚证候积分比较 （x±s）

2.3 日常生活活动能力评分 与对照组相比，该患者各治疗阶段试验组可显著提高患者生活活动能力评分，提高生活能力及生活质量，将各阶段数据合并后同样显示试验组显著提高患者生活活动能力评分，差异具有统计学意义 （P<0.001）。见表3。

表3 日常生活活动能力评分比较 （x±s）

2.4 安全性指标 试验组及对照组对患者的 AST、ALT、BUN及SCR均无损害作用，P>0.5。见表4。

表4 安全性指标比较 （x±s）

3 讨论

再生障碍性贫血归属于中医“虚劳”“骨劳”“血痨”“血虚”“髓枯”“髓劳”等范畴，是多种原因引起的骨髓功能衰退导致气血阴阳亏损，日久不复的一种慢性虚弱性证候。其病位在髓，发病与肝脾肾关系最为密切，病理关键在于血的生成不足。禀赋不足、烦劳过度、饮食不节、大病久病、失治误治等损伤脾肾易于罹患此病。《张氏医通》有云：“人之虚，非气即血，五脏六腑莫能外焉。而血之源头在乎肾，气之源头在乎脾。”［3］脾为后天之本，主运化，为气血生化之源。饮入于胃，经脾运化，升腾津液，奉心化赤为血。《灵枢·决气》：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”。［4］肾为先天之本，主骨生髓、藏精。肾藏精，精生髓，精髓化血，精血同源。《张氏医通》云“血之源头在乎肾”［3］。《诸病源候论·虚劳精血出候》：“肾藏精，精者血之所成也”［5］。肝主疏泄，其用属阳，又主藏血，“肝主血海”［6］，肝血同源，其体属阴。肝的疏泄功能正常则血运通达，藏血才有保障，藏血正常则发挥血濡养的作用。《张氏医通·诸血门》：“精不泄，归精于肝而化清血”［3］。因此，脾肾亏虚，肝疏泄失常为其基本病机，其中肾阳虚证肾阳亏虚是贯穿病程的“主线”，常见患者面色苍白、精神疲惫、腰膝酸软、自汗盗汗，脉沉细等。因此，肾阳虚型纯红再障的主要治法在于温补肾阳、填补肾精、补益脾气、调肝疏泄。肾主骨生髓，髓生血，因此为促进骨髓生血，既要填补肾精补充原料，还要温补肾阳提供动力，因此选用右归丸，熟地黄、制何首乌、枸杞子填补肾精，血肉有情之品龟胶、鹿胶峻补精血，选肉苁蓉、枸杞子、巴戟天、骨碎补等温润之品温补肾阳，用人参、黄芪、白术、升麻之属，以补脾益气生血，选枸杞子、当归、何首乌补益肝血以柔肝体促肝藏血，川芎之属活血疏肝以促肝气调达。

N-of-1是以单个病例或者一系列的单个患者自身进行的多周期、随机、双盲、交叉对照的前瞻性临床试验，在证据金字塔中处于临床研究证据级别的最高等级［7］。与RCT相比，其优点在于小样本设计，有效控制试验成本，提高试验信度和患者依从性，避免医学伦理尴尬，突出个体特征，开展方便等［8］。将其运用于中医药临床研究中更能体现“辨证论治”的中医特色，更能反应干预措施对证候疗效的影响，使患者从试验中直接获益［9］。N-of-1研究设计在个体化疗效评价中的优势，与中医药辨证论治的核心思想一致，开展基于N-of-1的中医药临床试验研究，对于中医药疗效评价方法学研究具有重要的学术价值［10］。

本例患者采用单病例随机对照试验设计，辨证使用中药治疗肾阳虚型纯红再障患者，可显著提高患者血红蛋白水平，贫血症状明显减轻，血红蛋白计数较对照方案均增加30 g/L以上，参考《血液病诊断及疗效标准》中相关疗效标准，右归丸合补中益气汤治疗纯红再障疗效为明显进步。辨证使用中药治疗后，肾阳虚证证候积分明显下降，各症状明显减轻，其中证候积分率 75%~95%，为显效，其中心悸、乏力、头晕、怕冷、腰膝酸软症状明显缓解。与单纯西医基础治疗相比，治疗方案日常生活活动能力评分明显提高，生活质量明显改善。

纯红细胞再生障碍性贫血患病人群分布广泛，先天性和获得性纯红再障西医治疗以糖皮质激素、雄性激素及细胞毒药物为主，血药浓度不稳定，病情易反复。中医治疗纯红细胞再生障碍性贫血有独特的优势，本试验通过单病例随机对照试验表明，右归丸合补中益气汤治疗肾阳虚型纯红再障不仅有明显的临床疗效，而且可以显著改善临床症状，提高患者生存质量，因此值得在临床上辨证应用。