阻塞性睡眠呼吸暂停与胃食管反流病的相关性研究进展

刘丹 王玮

中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科,沈阳110001

阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea,OSA)主要表现为睡眠中反复出现上气道全部或部分塌陷所致的呼吸暂停或低通气,使机体反复发生低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱[1]。胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD)是临床上常见的消化系统疾病,表现为胃或者十二指肠内容物反流入食管引起不适和/或并发症,典型症状为烧心和反流,常见病因包括食管抗反流功能失调、食管酸清除异常、食管黏膜防御破坏等[2]。GERD是OSA 的一种常见并发症,OSA 患者合并胃食管反流现象远高于普通人群[3-4],而其中机制仍然不明确,争议颇多。现结合近年最新研究进展,将OSA 患者合并GERD 的发生机制及临床诊治进行综述。

1 流行病学

OSA 和GERD 两者关系密切,Heinemeann等[5]报道70%OSA 患者合并GERD,有国内研究发现超过50%的OSA 患者合并GERD 症状[6]。对331例OSA 患者进行前瞻性队列研究发现,夜间胃食管反流的发生率为62%,给予经鼻持续正压通气 (continuous positiveairway pressure,CPAP)治疗OSA 后,夜间胃食管反流发生率降低了48%[7]。Ing等[8]对63例 OSA 组和41 例对照组进行8 h单通道食管pH 监测,发现OSA 组较对照组发生更多反流事件次数 (115 比23,P＜0.001)。Teramoto等[4]发现相同的年龄和体质量指数 (body mass index,BMI)条件下,对照组发生反流现象的患者比例为8%,而OSA 组为24%,可见反流事件在OSA 患者中更为高发。Shepherd等[3]进一步发现频繁的夜间胃食管反流与OSA 严重程度相关,中度OSA 患者发生频繁夜间GER 的风险是轻度的1.9倍,而重度OSA 患者相对于轻度则达3倍,并且经CPAP治疗后,频繁夜间GER 发生率从9%降到3.8%。这些研究提示OSA 可能是促进GERD 发生的独立危险因素。

2 OSA促进GERD发生发展的可能机制

OSA 患者中GERD 的高发引发了关于两者相关性的探讨,而治疗OSA 减轻了胃食管反流症状,降低了胃食管反流的发生率,提示OSA 很可能促进了GERD 的发生发展,虽然具体机制仍不清,近年来的研究表明OSA 引起GERD的机制可能与以下因素有关。

2.1 压力梯度改变 OSA 患者睡眠期间发生上气道塌陷,气道阻力增加,患者往往用力呼吸,使胸内负压、跨膈压增加,相应使食管内负压增加,致使胃内容物易反流入食管,因此压力梯度改变可能是引起GERD 的主要原因[2]。但是Ing等[8]对63例患者和41例对照组进行同步多导睡眠及食管pH 监测发现：46.6%的反流事件与呼吸暂停事件无时间上联系,11.3%的患者在呼吸暂停及低通气事件前发生反流 (1 min内),29.7%的患者在呼吸暂停及低通气事件后发生反流 (1 min内),只有12.4%的患者同时出现反流与呼吸暂停或低通气事件。这意味着除了压力梯度改变,仍然存在着其他因素影响反流。

2.2 食管下括约肌 (low esophageal sphincter,LES)功能失调 LES位于胃和食管下端的连接处,是胃食管反流的抵御屏障[2]。膈肌通过膈食管韧带与LES相连,在睡眠呼吸暂停期间,膈肌做功增加,会通过频繁改变食管食管韧带的位置,导致食管韧带结构不可逆改变,而使贲门肌、LES张力失调[1]。LES一过性松弛(transient low esophagealsphincter relaxation,TLESR)被认为是引发GERD的主要病理生理学机制[9]。多项研究认为OSA 患者的夜间微觉醒与浅睡眠都可诱发TLESR,引起胃酸反流[10-11]。随着对低氧诱导因子 (hypoxia-inducible factors,HIFs)和核转录因子κB (nuclear transcription factor-κB,NF-κB)参与低氧诱导炎症通路的研究,低氧与炎症之间的关系逐渐被人所关注。Dombkowski等[12]研究发现,低氧可有效降低胃食管括约肌收缩频率,血管活性肽、胰高血糖素样肽升高并作用于消化道,导致消化道括约肌松弛及胃排空减慢,进而诱发或加重GERD。多项动物研究提示OSA 反复夜间低氧使体内形成系统性炎症,IL-1β等炎症介质显著增加[13-14]。在猫急性食管炎模型中,IL-1β表达上升,诱导H2O2产生增加,从而可影响Ca2+释放和增加前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)合成,导致LES张力降低[15]。此外,Almendros等[16]发现在小鼠OSA 模型中,喉组织IL-1β基因表达水平是对照组的47倍,提示OSA 模型存在喉咽部局部炎症。由上可知,OSA 患者存在的系统及局部炎症可能通过影响LES张力,进而导致食管屏障功能损伤。

2.3 胃食管黏膜防御屏障损伤 食管的血供对食管黏膜的防御机制具有重要影响,食管血流决定了黏膜对胃酸等有害物质的抵抗力及维持微循环的稳态。当食管发生急性血流量减少时,不仅引起慢性缺氧导致组织直接损伤,活性氧生成增加也产生再灌注损伤[17]。OSA 引起的间歇低氧以循环性低氧复氧为特征,与缺血再灌注损伤相似,会增加活性氧的产生,激活炎症介质的释放,损伤血管功能[18]。Oparin等[19]发现患有缺血性心脏病并发GERD 的患者,血清内皮素1和脂质过氧化产物水平显著增加,一氧化氮代谢物水平降低和局部血流量下降,提示内皮功能障碍引起的食管黏膜缺氧会导致食管组织阻力降低和LES功能障碍,可能促进GERD 的发生。因此OSA 导致的内皮功能障碍可能是GERD 发生发展的因素之一。

2.4 自主神经功能紊乱 多项研究提示GERD 与自主神经系统紊乱相关[20-21]。LES由交感神经和副交感神经共同支配,副交感神经系统中尤其是迷走神经通路对LES的调控起重要作用。Dobrek等[20]通过比较GERD 组与对照组的心率变异率 (heart rate variability,HRV),认为自主神经失调会促进GERD 的发生,尤其是副交感神经活性下降会损伤LES收缩并引起TLESR,是引起GERD 的主要原因。同时,应用抗胆碱药物 (阿托品)下降成人的LES压力,进一步表明副交感神经活性下降可能与GERD 的发生有关[22]。研究显示OSA 患者存在自主神经功能失调[23]。Trimer等[24]通过分析HRV,发现轻中度OSA 成年患者交感神经活动增强、副交感神经活动下降。涉及的机制可能为OSA 导致脑干和大脑皮层的自主神经调控中枢发生功能和结构改变。在近年来的研究中,使用显微摄影和高分辨率功能磁共振成像测量OSA 患者脑干活动,当肌肉交感神经活性增加时,在延髓中缝核、延髓头端腹外侧区和背外侧脑桥等区域的血氧水平依赖性信号降低,同时这些脑干区域的灰质密度显著增加[25]。除了脑干损伤,多项研究发现OSA 患者存在前扣带区和岛叶等皮质区结构和功能损伤[25-26]。前扣带区和岛叶皮质区在人体自主调控中发挥重要作用,前扣带回能投射到下丘脑等自主系统调控区,岛叶区与扣带皮质后部、延髓头侧腹外侧区和背外侧脑桥关系密切[25]。此外,在动物OSA 模型中,30 d慢性间歇低氧诱发神经激活标志物c-fos在内侧前额叶、扣带皮质区和岛叶皮质区等处表达[27]。上述结果表明OSA 可通过影响外周及中枢导致自主神经系统功能失调,促进GERD 的发生发展。

2.5 胃代偿 “通气” OSA 的另一个显著的特征为高碳酸血症,有研究发现高碳酸酸中毒增加胃酸分泌、改变胃动力,并且减弱 LES 张力[28]。Dean[29]在2010 年提出胃CO2通气理论,该理论描述了在呼吸性酸中毒时,由孤束核及迷走神经背侧运动核组成的尾侧孤立复合体神经元控制着从血液中清除二氧化碳的各种胃食管反射,引起尾侧孤立复合体/迷走神经介导食管下括约肌一过性松弛,当呼吸肌收缩时,腹部 (胃)受压产生增大的腹-食管压力梯度而向上排出胃CO2。

2.6 其他 此外,食管裂孔疝 (hiatal hernias,HH)、幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori,HP)感染也可能是OSA与GERD 之间的链接点[30-31]。研究发现HH 会增加反流事件,损伤LES的屏障功能[30]。在日本的一项回顾性横断面研究中,Zenda等[32]通过内镜发现在OSA 患者中食管炎和HH 的患病率分别为35.7%和78.6%,并且多变量分析证实OSA 是唯一与HH 显著相关的变量,OSA 与HH 的共存使患反流性食管炎的风险增加3.59倍。Polat等[31]发现82.5%的GERD 患者HP感染阳性,提示HP 的感染可能影响GERD 的发生发展。Unal等[33]在一项前瞻性临床研究中,发现89.5%的OSA 患者血清HP阳性,发现HP感染与OSA 之间存在高度相关性。但是OSA 是否通过HH、HP影响GERD 的进展仍需更多探究。

3 GERD对OSA的影响作用

此外,GERD 对OSA 的发生进展也可存在一定影响。一项韩国的研究表明,GERD 患者相对于对照组增加近8%的患OSA 风险[34]。Kim 等[35]通过内镜证实胃食管反流组患者比对照组具有更高的暂停低通气指数、更长的暂停时间、更低的氧饱和度及氧饱和度指数,同时导致更差的睡眠质量。Senior等[36]对OSA 合并GERD 患者应用奥美拉唑治疗,30 d后发现呼吸暂停指数 (apnea index,AI)平均下降31%。在轻度OSA 合并GERD 的患者中,雷贝拉唑20 mg,2次/d,持续2个月不仅改善上呼吸道异常,而且睡眠质量的客观和主观参数也有提高[37]。GERD 加重OSA 的机制可能为：(1)当发生胃食管反流时,酸性内容物损伤上气道黏膜,导致上气道组织水肿和炎症,进而加重气道阻塞程度[38]。 (2)胃食管反流物刺激腔内感受器,激活迷走神经,反射引起气道收缩[1]。

4 结语

总之,OSA 可通过压力梯度改变、防御屏障受损、自主神经功能失调等因素促进GERD 的发生发展,反之GERD 的存在也可能会影响 OSA。这意味着 OSA 和GERD 易形成恶性循环,治疗其中一个疾病有助于改善彼此的症状。因此,对于OSA 患者合并GERD 症状,使得病情更为复杂,应进行相关检查,及早进行治疗。

尽管众多的临床现象证实OSA 与GERD 之间的密切联系,但是OSA 与GERD 之间是否存在因果关系也存在颇多争议,Penzel等[39]通过双通道pH 监测,发现反流事件与呼吸事件在时间上并不吻合,Shepherd等[40]也发现上气道阻塞与夜间反流事件并不直接相关,当发生阻塞性呼吸事件时,LES的屏障作用增强,尤其是吸气努力增加时。也有研究认为OSA 与GERD 无直接关系,共同发病因素如肥胖等是两者之间的链接点[41]。这些结果相异的实验结论,可能与OSA 患者群体间的差异性、实验设计等因素有关。所以,我们需要提高对OSA 及GERD 两者之间联系的认识,通过进行大规模多中心前瞻性的临床研究,以明确两者的因果关系。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突