HIV感染与慢性阻塞性肺疾病机制研究进展

2019-03-17于子情孙铁英

国际呼吸杂志 2019年15期

于子情孙铁英

中国医学科学院北京协和医学院研究生院100010

获得性免疫缺陷病毒感染 (human immunodeficiency virus,HIV)感染和COPD,作为全球问题的重要性与日俱增。截止2010年[1-2]COPD 从1990年世界第四大死亡原因上升为世界第三。在1990～2010年,艾滋病作为全球死亡原因上升幅度更大,已经从第35位上升到第6位。近年来越来越多的研究显示,HIV 感染是COPD 的独立危险因素,二者之间相关的机制尚不清楚。现就 HIV 感染与COPD 之间相关机制进行综述。

1 HIV感染与COPD的流行病学

近年来,越来越多的人提出HIV 感染者COPD 患病率增高。一项荟萃分析纳入了来自WHO 分布区域的30项研究共计151 686例受试者,COPD 总体患病率依据正常下限诊断为10.5% (95%CI：6.2～15.7),依据固定比值诊断为10.6% (95%CI：6.9～15.0)。COPD 在欧洲以及在当前或者曾经吸烟者中患病率更高,并且随着收入水平的提高和可检测到艾滋病毒载量的参与者比例的增加而增加。HIV 感染组患者的COPD 患病率显著高于HIV 阴性对照组 (合并OR为1.14;95%CI：1.05～1.25;I2=63.5%;11项研究)校正烟草消费量后COPD 患病率仍然增高 (合并OR为2.58;95%CI：1.05～6.35;I2=74.9%;4 项研究)。目前二者之间相关机制尚不清楚。

2 HIV感染与COPD相关机制

2.1 HIV 感染加速肺部老化端粒酶长度 (absolute telomere length,a TL)作为复制衰老的量度是由重复的TTAGGG 序列组成,位于染色体的末端,在细胞分裂过程中保证结构完整性。对于每个分裂周期,复制这些末端的保真度是不完美的,每个分区损失大约25～200个碱基对(base pairs,bp)[3],最终达到关键的端粒长度,从而细胞增殖停止并且细胞凋亡随之发生。Liu等[4]通过测量了来自231例HIV 感染成人的外周白细胞的绝对端粒长度,与691名未感染HIV 的受试者相比,HIV 感染患者的平均a TL明显缩短27 kbp/基因组 (P＜0.001),艾滋病毒携带者 (persons living with human immunodeficiency virus,PLWH)中的外周血白细胞端粒长度明显短于HIV 阴性对照受试者,肺功能的严重程度通过1 秒内的用力呼气量(forced expiratory volume in 1s,FEV1)与端粒长度减少相关。Xu等[5]对24例艾滋病病毒感染者和41例艾滋病毒阴性参与者,利用通过胸部计算机断层摄影扫描进行定位,并排除有肺结节、肿块或浸润,通过支气管镜检查进行细胞学刷洗获得小气道上皮 (Small airway epithelium,SAE)细胞,利用定量聚合酶链反应方法测量气道上皮细胞端粒长度,发现端粒长度明显缩短。出现这种现象可能解释：HIV 加速小气道中的上皮细胞更新,或者HIV 影响产生SAE的基底干/祖细胞的端粒长度。这些可能性中的任何一种都可能是病毒本身的结果。SAE 中复制衰老是否有助于PLWH 内未来COPD 的发展需要更大的前瞻性和纵向研究。

2.2 HIV 感染促进肺部慢性炎症气道上皮充当物理屏障保护肺免受外部环境的影响。这种区分作用通过细胞-细胞间连接作用包括紧密连接,黏附连接和桥粒的上皮实现。这些连接点,特别是紧密连接点和黏附连接点,也将上皮细胞的顶端和基底膜分开,从而有助于维持细胞的极性。细胞间的连接损伤可以允许某些细胞因子和生长因子与其通常受空间限制的受体相互作用,从而增加上皮的信号转导,使其得以修复[6-7]。E-钙黏蛋白是黏附连接中的关键跨膜蛋白,在调节细胞-细胞黏附以及启动信号级联作用起着关键作用,这些信号级联在组织重塑和修复中起关键作用[8]。根据病毒进入细胞的共同受体对HIV 毒株进行分类,X4向性病毒使用CXCR4 共受体进入细胞,而R5 病毒使用CCR5共受体。Brune等[8]分别从支气管镜刷检标本液中分离出正常人原代支气管上皮细胞和HIV 感染者的原代肺上皮细胞,并将其融合,使其在气-液界面上分化,以评估HIV 对肺上皮细胞的影响。发现HIV 病毒以剂量和时间依赖的方式改变气道上皮细胞的细胞旁路通透性,降低E-钙黏蛋白浓度。气道上皮细胞依赖CXCR4将X4向性病毒内化,破坏肺气道上皮,产生促炎性上皮细胞,从而证明HIV 通过与肺上皮CXCR4受体相互作用来改变细胞黏附连接并激活促炎信号传导途径,这些变化可能导致气道局部炎症,导致HIV 患者肺功能下降,从而促进COPD 的发展。

2.3 HIV 感染致肺部微生物组发生改变微生物定植可能在HIV 感染患者的COPD 发病机制中起作用。Cui等[2]通过对65 例 HIV 感染者进行口腔冲洗 (oral washes,OW)、诱导痰 (induced sputa,IS)支气管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavages,BAL),进行了18S和内部转录间隔测序,发现肺孢子虫和其他真菌在HIV 感染者合并COPD 的患者中检出率明显升高。Sze等[9]通过对21 例HIV 感染者进行支气管刷采集进行微生物组进行分析,表明HIV 肺部微生物群与宿主特异性免疫反应有关。但是这一反应是否也在非艾滋病毒感染者身上出现,需要进一步研究。Morris等[10]在42例HIV 感染者的队列中,通过口腔清洗或诱导痰,利用PCR 技术检测线粒体大亚基r RNA,在具有肺孢子虫的患者中气流受限更加明显。在HIV 感染的猕猴模型[11]中,被肺孢子虫定植的猕猴 (检测肺部或气道样本中的肺孢子虫DNA)会产生更严重的气流阻塞和肺气肿。

2.4 氧化应激有文献证明HIV 与氧化应激有关[12],肺部氧化剂/抗氧化剂失衡可能是气道损伤的可能机制之一。Cota-Gomez等[13]、Lassiter等[14],通过动物实验模型证实HIV,特别是gp120,能够引起氧化应激和肺泡上皮屏障功能障碍,而抗氧化剂谷胱甘肽 (glutathione,GSH)在HIV 血清反应阳性的个体的血清[15-16]和肺部[17-18]均会减少,可能不会恢复正常的抗逆转录病毒治疗 (antiretroviral therapy,ART)[19]。同时,在 HIV 血清阳性吸烟者和非吸烟患者的具有更多肺气肿的肺上叶中存在代偿性GSH 反应[20]。氧化应激参与COPD 的发病机制。例如,GSH 被减少与受损的核因子红细胞2 相关因子反应相关[21],这一点也在HIV 感染中被证实[12]。氧化应激的与抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸相关性以被证实,这一点可以减少 COPD 恶化[22]。

2.5 免疫激活持续存在于高效逆转录疗法 (highly active antiretroviral therapy,HAART)的免疫激活可能与COPD 发病机制有关。Diaz等[23]观察 HIV 肺气肿与肺部细胞毒性T 细胞数量增加有关,这与Leung等[24]、Attia等[25]研究发现是一致的：肺功能异常与异常免疫激活方式包括CD8 T 细胞活化,CD4 T 细胞死亡受体表达以及在痰、灌洗液、血液中IL-6、sCD14、D-二聚体的水平。艾滋病毒引起的炎症在实质损害中的重要性得到了一项研究的支持,该研究分别对吸烟者和从不吸烟者进行了分析,发现在不吸烟人群中一氧化碳扩散能力 (carbon monoxide diffusing capacity,DLCO)受损,并且在这组人群中,DLCO 与气道炎症相关,但与吸烟者中肺气肿的FEV1/用力肺活量 (forced vital capacity,FVC)的比值或CT 测量无关[26]。

2.6 HIV 病毒蛋白直接作用 HIV 病毒及其分泌的蛋白质也可能直接导致肺损伤。gp120 可诱导气管上皮细胞分泌黏液并对其造成损伤[27-28],并且在肺的肺气肿区域检测更高水平的HIV RNA[29]。这一发现不仅与接受高效逆转录病毒治疗有关,还有研究发现接受HAART 治疗的猕猴和病毒抑制的个体的肺泡空间可能是一个具有持续病毒复制的独特隔间[30-31]。

2.7 Alpha-1抗胰蛋白酶 (alpha-1 antitrypsin,AAT)缺乏 AAT 是人体中最丰富的丝氨酸蛋白酶抑制剂,其主要功能是保护肺免受中性粒细胞弹性蛋白酶的蛋白水解损伤。AAT 缺乏与COPD 风险增加有关。Thudium 等[32]通过测定1 011例HIV 感染者以及1 192例HIV 未感染者的Alpha-1抗胰蛋白酶并进行肺功能检查,研究发现HIV 感染与AAT 浓度升高独立相关。AAT 似乎没有降低肺功能或者降低HIV 病毒携带者 (people living with HIV,PLWH)中 CD4T 细胞计数。Stephenson 等[33]通过对 21 例 HIV(+)和29例HIV (-)患者的血浆及支气管肺泡灌洗液中AAT 水平,发现无论是否存在肺气肿,与HIV (-)患者相比,HIV (+)患者BALF 中总AAT 升高,但是血浆中AAT 并不升高。在HIV (+)患者的BALF 中检测到更高含量的氧化形式的AAT,这可能是Alpha-1抗胰蛋白酶活性降低的原因。这些研究结果表明,在HIV 感染的患者中的肺部,AAT 的翻译后修饰导致这种关键弹性蛋白酶抑制剂的 “功能缺陷”,可能有助于肺气肿的发展。