慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病肺功能改变的研究进展

刘丽君 陈燕

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科,长沙410000

COPD 是一种以持续气流受限为特征的呼吸系统常见疾病,在世界范围内其发病率和病死率均很高,且呈上升趋势,到2020年将成为人类当前疾病死亡原因的第三位[1-2]。COPD 是一种气流受限不完全可逆,呈进行性加重的肺部疾病,COPD 患者肺功能随着疾病的进展而进行性减退,这可严重影响患者的生活质量,COPD 不仅累及肺部,还可合并全身性疾病,包括体质量下降、骨质疏松、骨骼肌萎缩、心血管疾病、内分泌紊乱、糖尿病等[3]。糖尿病作为一种以血糖升高为主要特征的慢性代谢性疾病,其可引起人体心脑血管、视网膜、肾脏及神经的慢性损害及功能障碍[4]。近年来有研究表明糖尿病可影响COPD 的进展和预后,这可能与高血糖可增加肺部的炎症或细菌感染的易感性有关,也与糖尿病会引起肺脏微血管病变有关。相反,COPD 可增加糖尿病发病的风险,这可能与COPD治疗过程中使用大剂量糖皮质激素的副作用有关[5]。COPD 和糖尿病均是发病率较高的疾病,两者之间具有一定的相关性,COPD 可增加糖尿病发生的风险,糖尿病也可影响COPD 的预后。本文拟从COPD 合并糖尿病患者肺功能改变等影响因素方面作一综述。

1 COPD患者肺功能改变

COPD 主要特征是气流受限进行性发展和不完全可逆为特征的疾病状态,其原因是肺实质的破坏和小气道的病变。由于分泌物导致的气道阻塞或狭窄以及小气道的萎缩、塌陷,均会影响肺的通气功能,即表现为第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1/FVC的降低[6]。另外,随着气流受限进行性加重,气流阻力的不断增加,肺的弹性回缩力也显著增加,这就会出现限制性通气功能障碍,当与阻塞性通气功能障碍并存时即为混合性通气功能障碍[7]。陈燕等[8]研究发现患者残气容积/肺总量比值 (residual volume/total lung capacity,RV/TLC)＞40%,则提示存在阻塞性通气功能障碍及肺气肿。另外,COPD 患者血管炎导致的血流量减少和小气道萎缩坍陷导致的肺泡通气量减少,均可造成患者通气/血流比例失调,同时由于COPD 患者的肺血管病理改变以血管壁增厚为主要特征,随着病情发展恶化,肺毛细血管不断减少,再加上肺毛细血管床破坏及弥散面积的减少,这些均会引起患者通气/血流比例失调[9-10]。因此,COPD 患者常合并有弥散功能障碍。

2 糖尿病患者肺功能改变

近年来,国内、外学者对糖尿病和肺功能的相关性进行了较多的临床研究和相关试验,大多数研究认为糖尿病患者存在肺功能的慢性损害,这种损害持续存在于糖尿病发病的整个过程中,主要表现为限制性通气功能障碍、弥散功能异常和小气道功能的改变[11-12]。

2.1 糖尿病患者肺通气功能的变化 糖尿病患者可能存在肺通气功能的障碍,这可能与糖尿病常合并自主神经病变,从而导致气管舒张性失调,肺顺应性下降有关,但由于被研究个体的样本量、种族、生活习惯及研究方法等各方面的差异,其研究结果有所不同。Kapoor等[13]研究显示糖尿病患者肺活量 (vital capacity,VC)、FEV1、FEV1/FVC、FVC均较健康组明显下降,这表明糖尿病患者存在阻塞性通气功能障碍。同时,Shah等[14]通过对比分析60例2型糖尿病患者与健康患者的肺功能发现,糖尿病患者的FVC、FEV1、VC、最大呼气流量 (peak expiratory flow,PEF)与健康者相比各指标均有所下降。Mc Keever等[15]研究表明随着糖尿病患者血糖的升高,其FVC 和FEV1均有所下降,糖尿病患者FEV1实测值相比非糖尿病患者平均降低119.1 ml。而杨丹榕等[16]对298例糖尿病患者肺功能研究发现,其肺通气功能和弥散功能均低于对照组,但两组在肺通气功能指标方面的比较差异无统计学意义。同时Shafiee等[17]研究发现糖尿病患者的FEV1/FVC 较对照组健康人偏高,两组比较差异也没有统计学意义。Pande和Chutani[18]对100例2型糖尿病患者研究发现,在糖尿病持续发病期间,其FVC,FEV1,FEV1%pred的下降没有统计学意义,这提示糖尿病是否对阻塞性通气功能障碍有影响存在一定的争议。但目前关于糖尿病影响限制性通气功能障碍的研究较多,且研究结果较一致。国内学者研究发现与健康组比较,糖尿病患者的肺通气功能指标FVC和VC较FEV1差异更为显著,这提示其肺通气功能障碍以限制性为主[19]。Davis等[20]研究发现糖尿病患者FVC、VC、PEF与对照组比较各指标均有下降,尤其是FVC 下降最为明显。同时佘丽燕等[21]对200例糖尿病患者肺功能研究发现,其与健康对照组差异最显著的肺功能指标是FVC。Anand等[22]通过横断面研究发现,糖尿病患者和健康对照组在FVC、FEV1和PEFR 方面比较,差异有统计学意义,但在FVC/FEV1上比较差异无统计学意义。综上所述,可考虑把FVC作为监测糖尿病患者肺功能变化最敏感的指标。

2.2 糖尿病患者肺弥散功能的变化 一般认为糖尿病患者存在肺弥散功能障碍。具体表现为糖尿病患者肺一氧化碳弥散量/肺泡通气量 (diffusing capacity of carbon monoxide/alveolar ventilation,DLCO/VA)和DLCO 较正常值下降,可能由于机体的高血糖会引起肺泡表面活性物质的合成及分泌障碍,从而使肺泡塌陷,引起肺气体交换面积减小,进而加重肺弥散功能障碍。邹怀宇等[23]对52例2型糖尿病患者研究发现,糖尿病患者的DLCO 较健康对照组明显降低。Anandhalakshmi等[24]研究发现糖尿病患者DLCO、DLCO/VA 也均较健康人明显下降。还有研究报道伴有肾脏病变、视网膜病变等并发症的糖尿病患者与无并发症的糖尿病患者相比,DLCO 明显下降,差异有统计学意义[25-26]。因此,国内外学者一致认为糖尿病可致肺弥散功能的下降。

2.3 糖尿病患者小气道功能的变化 关于糖尿病患者小气道功能变化的研究较少且结论不一致,这有待于更大样本量和更多地区的大数据研究探讨。Ji等[27]对100例2型糖尿病患者研究发现,其不仅存在限制性通气功能障碍,还存在小气道功能的减退。Uz-Zaman等[28]通过对60例糖尿病患者肺功能研究发现,糖尿病组呼气峰流量 (peak expiratory flow rate,PEFR)和用力呼气中期流速 (forced expiratory flow,FEF25%～75%)均低于对照组 (P＜0.01),这提示糖尿病患者存在小气道阻塞。还有研究显示糖尿病患者用力呼出气量25%肺活量的最大呼气中期流量(maximal mid-expiratory flow,MMEF25%)和用力呼出气50%肺活量的最大呼气中期流量 (MMEF50%)均明显低于健康对照组,差异有统计学意义,这表明糖尿病患者的小气道有阻塞[29]。但有学者发现糖尿病患者FEF25%～75%和FEV1/FVC降低差异无统计学意义,这表明糖尿病对小气道没有太大的影响[30-31]。

3 COPD合并糖尿病患者肺功能改变

3.1 COPD 合并糖尿病患者肺功能变化情况 COPD 被认为是一种累及肺实质、气道及肺血管的慢性炎症反应疾病,而糖尿病是COPD 的常见合并症,Mannino 等[32]研究发现,COPD 患者较正常人群更易患糖尿病,相对危险系数为1.5～1.8。糖尿病是一种慢性代谢性疾病,它的主要特征是血糖升高,长期的物质代谢紊乱可引起多个系统损害,如神经病变、肾脏病变、心血管功能失调和视网膜病变是糖尿病常见的并发症,糖尿病并发症发生的基本病理是微血管病变,当然肺脏也是一个微血管非常丰富的器官。有研究发现,COPD 患者合并糖尿病后,将使COPD 患者预后更差,增加死亡风险[33]。同时,Yeh等[34]通过横断面和前瞻性研究对糖尿病患者和非糖尿病患者肺功能进行研究发现,糖尿病组患者FEV1和FVC的预计值均较非糖尿病组患者明显降低,而在前瞻性研究中发现糖尿病患者的VC比非糖尿病患者下降更快。国内关于COPD 合并糖尿病患者肺功能的研究也较多。彭惠丽[31]研究发现COPD 合并糖尿病组患者FVC较单纯COPD 患者低,当COPD 和2型糖尿病同时存在时,由于两种疾病的相互作用及影响,可能产生1+1＞2的协同作用,进而导致肺功能的进一步下降。艾登古丽·巴合达提汗等[35]对76例COPD 合并糖尿病患者进行研究,结果显示COPD 合并糖尿病组患者VC、FVC、FEV1、DLCO 以及 DLCO/VA 均低于单纯COPD 组 (P＜0.05),提示血糖水平控制欠佳,肺功能受损严重。徐键等[36]通过对单纯COPD 组,COPD 合并糖尿病无并发症组及COPD 合并糖尿病有并发症组患者进行分析,结果显示,合并糖尿病有并发症组DLCO、DLCO/VA 低于合并糖尿病无并发症组及单纯COPD 组患者,差异有统计学意义 (P＜0.05),认为COPD 合并糖尿病患者存在弥散功能障碍。

3.2 COPD 合并糖尿病患者肺功能变化的影响因素COPD 被认为是一种慢性炎症反应,目前大多研究认为吸烟会导致气道慢性炎症的形成,即吸烟可引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡、激活炎性细胞释放多种炎性因子及启动肺部氧化应激机制,导致肺结构的破坏;引起肺实质破坏和细支气管纤维化,进而引起肺部炎症及肺气肿,促进COPD 的发生[37]。同时,有研究发现吸烟可通过损害胰岛素B细胞降低胰岛素清除率和降低胰岛素受体敏感性等多种机制增加糖尿病的患病风险[38]。Walter等[39]研究发现,吸烟人群的FEV1随着血糖升高而降低,血糖最高水平患者和最低水平患者的FEV1平均下降98 ml,且FVC 和患者血糖水平亦呈负相关,同时,血糖越高的患者,其FEV1/FVC越低,这说明糖尿病与肺阻塞性功能障碍有关。也表明在吸烟人群中肺功能下降与高血糖有明确相关性,证明糖尿病可能会增加吸烟对肺部的不良影响,这为COPD 和糖尿病的发病机制及相关性提供了线索。有研究发现,对比分析COPD 合并糖尿病病程10年以上患者、单纯COPD 患者及COPD 合并糖尿病10年以下患者的肺功能相关指标,结果显示COPD 合并糖尿病10年以上患者DLCO/VA、DLCO、VC%、血氧饱和度显著低于单纯COPD 患者和合并糖尿病10年以下的患者,差异均有统计学意义 (P＜0.05),这提示COPD 合并糖尿病患者肺功能的改变与糖尿病病程有关[40]。Walter等[39]也研究认为糖尿病患者肺功能可能随着糖尿病病程的进展逐渐下降,因此积极控制血糖在一定程度上可能会减缓肺功能的恶化。一般来说,2型糖尿病患者存在细胞免疫缺陷,可使机体免疫功能下降,进而可诱发COPD 的发生,当COPD 合并2型糖尿病后细胞免疫功能低下和失调更为明显,影响免疫球蛋白,包括补体水平下降和特异性抗体产生减少,这会进一步加快COPD 的病程,加速COPD 患者肺功能的恶化,因此增强患者免疫功能也可能会延缓COPD 的发展和肺功能的恶化[41-43]。Kim 等[44]将61例COPD 合并糖尿病患者依据是否口服胰岛素增敏剂将其分为两组,对比研究发现口服胰岛素增敏剂组患者的FVC较未口服胰岛素增敏剂组患者的改善更为显著 (P＜0.05),这提示对于COPD 合并糖尿病患者应使用胰岛素增敏剂控制血糖。众说周知,遗传因素是COPD 和2型糖尿病发病的危险因素之一,现在普遍认为α1抗胰蛋白酶遗传缺陷可导致COPD 的发生,并使COPD 患病风险提高50 倍,同时,有研究发现ADAM19(rsl422795)可能参与了COPD 的发病,该基因与FEV1/FVC明显相关。另外,有研究发现转录因子7-类似2基因变异体参与了2型糖尿病的发病[45-47]。这表明遗传因素均参与了COPD 和2型糖尿病的发病,至于是否存在引起两种疾病发病的共同遗传基因,还有待进一步研究和证实。

综上所述,COPD 合并糖尿病患者肺功能改变呈现多样化和复杂性,因此临床医护人员应重视COPD合并糖尿病患者的血糖和肺功能监测,积极控制血糖,及时干预相关危险因素,是延缓COPD 患者肺功能进一步恶化,提高其生活质量的重要措施。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突