亚临床库欣综合征与代谢异常和结局

杨菁 郑芬萍

浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科，杭州 310016

目前，亚临床库欣综合征(SCS)更为广泛接受的命名是亚临床皮质醇增多症，是一种缺乏典型库欣综合征表现(如满月脸、水牛背、皮肤紫纹、肌肉乏力等)的高皮质醇状态。国内、外多项研究结果显示，SCS和库欣综合征一样，可能与代谢综合征、心血管事件和死亡率存在密切联系。现就SCS相关代谢异常、预后和治疗综述如下。

1 SCS概述

在成年人中，SCS的患病率大约为0.2%～2.0%，其中大部分是意外发现的肾上腺肿物，即肾上腺意外瘤(AI)[1]。到目前为止，关于SCS的诊断未有统一标准。在美国内分泌医师协会(AACE)和美国内分泌外科医师协会(AAES)于2009年联合发布的肾上腺意外瘤管理指南中，SCS的实验室诊断标准为：午夜1 mg地塞米松抑制试验(1mg DST)后，第二日晨血浆皮质醇水平大于5.0 μg/dl，若同时伴有降低的促肾上腺皮质激素(ATCH)或硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)水平，则能够进一步支持该诊断[2]。欧洲内分泌学会(ESE)和欧洲肾上腺肿瘤研究网(ENSAT)发布于2016年的肾上腺意外瘤指南，以1 mg DST后血浆皮质醇水平介于51～138 nmol/L(1.9～5.0 μg/dl)者为“可疑的自主皮质醇分泌(possible autonomous cortisol secretion)”，而将>138 nmol/L(5.0 μg/dl)作为“自主皮质醇分泌(autonomous cortisol secretion)”的主要诊断依据[3]。法国内分泌学会则建议将诊断SCS的切点定为1.8 μg/dl[4]。而2018年，日本内分泌学会(JES)发布的肾上腺SCS最新诊断标准中，建议以1 mg DST后皮质醇水平的不同切点(1.8、3.0和5.0 μg/dl)结合其他实验室检查结果作为诊断标准[5]。我国目前尚无有关SCS的专家共识。SCS诊断标准的不一致，为临床早期诊治该疾病造成了困难。

2 SCS相关代谢异常

2.1 肥胖 糖皮质激素(GC)通过影响脂肪组织生物学和内分泌功能，或者通过直接或间接地作用于中枢神经系统改变饮食行为，从而产生肥胖的表型[6]。相关研究发现，GC能够增加前脂肪细胞对胰岛素作用的敏感性，导致脂肪生成作用增强，由于GC受体在内脏脂肪中更为丰富，因此SCS往往表现为明显的腹型肥胖[7]。GC也能够增加下丘脑内源性大麻素，刺激下丘脑AMP活化蛋白激酶活性，最终导致食欲增加[6]。

相较普通人群，SCS在肥胖人群中的患病率更高[8]。Debono等[9]的一项针对125例AI和9例库欣综合征患者的横断面研究显示，与1 mg DST后血浆皮质醇<1.8 μg/dl组相比，1 mg DST后血浆皮质醇>1.8 μg/dl组SCS患者的内脏/皮下脂肪比、内脏脂肪/总脂肪比显著升高，而与库欣综合征患者相比并无差异，提示高的皮质醇水平与腹型肥胖相关。

2.2 糖代谢异常 以糖尿病最为常见，此外还包括糖耐量异常、胰岛素抵抗等。由于GC能够抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗和糖异生作用，故升高的血皮质醇水平导致了糖代谢异常的发生[10-11]。

Di Dalmazi等[12]回顾了15年来有关SCS且病例数≥10的研究，发现约1/3的SCS患者合并糖尿病，但不同研究结果间存在较大差异，糖尿病患病率在5%～69%。另一方面，在不同研究中，SCS在临床诊断2型糖尿病患者的比例约为0～9.4%[13]。研究报道，与对照组和无功能腺瘤相比，SCS患者的胰岛素抵抗程度更高，可能增加心血管疾病风险[14]。

关于是否有必要对所有2型糖尿病患者进行SCS的筛查，不同研究的看法也不尽相同。一项纳入了993例门诊确诊2型糖尿病患者的单中心、前瞻性研究结果显示，只有3.72%的患者行1 mg DST后，第二日血浆皮质醇水平>1.8 μg/dl，进一步行2日法小剂量抑制试验(LDDST)，结果均为阴性，且在随后1年的随访中，也无人进展为库欣综合征，故该研究不支持对所有2型糖尿病患者行SCS筛查[15]。但2017年的一项纳入400例门诊确诊2型糖尿病患者的研究，同样以1 mg DST和LDDST不被抑制(1.8 μg/dl为切点)作为SCS的诊断标准，结果则发现，在HbA1c≥8%(A组，n=250)的2型糖尿病患者中，SCS的患病率为2%，而HbA1c≤6.5%(B组，n=150)的2型糖尿病患者无人诊断为SCS，且A组患者高血压、高脂血症、糖尿病肾病、视网膜病变及神经病变的患病率显著高于B组[16]。该研究建议对于血糖控制不佳，尤其伴肥胖、高血压、微血管并发症的2型糖尿病患者，应行1 mg DST筛查SCS。基于结果不一致性，目前尚无指南建议对所有2型糖尿病患者行SCS筛查。

2.3 脂代谢异常 GC对脂代谢异常的作用是多方面的，能够同时刺激脂肪分解和脂肪生成。GC促进游离脂肪酸生成和转换、极低密度脂蛋白合成，与肝脏脂肪堆积相关。其中，GC相关的胰岛素抵抗对脂代谢异常起了关键作用，另外，GC对其他因素包括生长激素、睾酮、雌激素、儿茶酚胺和细胞因子的间接影响也参与其中[17]。

目前SCS相关脂代谢异常的研究相对较少，研究发现，伴有AI的SCS患者存在总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇水平升高、高密度脂蛋白-胆固醇水平降低等血脂异常[8,18]。也有研究发现，与无功能腺瘤相比，伴有AI的SCS患者在血脂异常方面并无差异[19]。Masserini等[20]进行的一项纳入了338例AI患者的回顾性研究，将患者按糖代谢受损(IGM)或SCS分为4组，结果显示，在无IGM的情况下，轻度的皮质醇增多对脂代谢没有影响，而无论患者是否有SCS，IGM似乎都会影响脂代谢，提示脂代谢异常与糖代谢改变有关，而并非皮质醇增多本身相关。该研究结果表明，SCS患者轻度升高的皮质醇水平通过降低胰岛素敏感性，间接对脂代谢产生影响。目前，皮质醇与脂代谢的关系及复杂机制尚有待进一步研究阐明。

2.4 高血压 GC对高血压的作用机制包括对血管舒张系统的抑制、肾素-血管紧张素系统的激活、对儿茶酚胺血管收缩刺激反应性的增加等，此外过量的GC还能与盐皮质激素受体结合，产生醛固酮增多症的表现[21]。

高血压是SCS最常见的临床并发症之一，是心血管事件进展的重要因素[22]。Di Dalmazi等[12]发现，SCS患者中合并高血压比例为35%～92%。在一般高血压人群中，SCS的患病率约1.0%，而在难治性高血压患者中，SCS的患病率接近10%[23]。

Rossi等[24]共纳入了50例AI患者，以符合至少2项下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能试验异常应答作为SCS的诊断标准，最终诊断12例SCS，50例AI患者中，有24例合并不同程度的高血压，而12例SCS患者中就包含了11例(91.6%)高血压。在Tauchmanovà等[18]的一项横断面研究中，连续纳入了28例SCS患者，并设立了年龄、性别及体重指数匹配的对照组(n=100)，评估他们的心血管相关风险，结果显示SCS患者的高血压患病率达60.7%，与对照组相比，SCS患者的收缩压和舒张压水平显著升高。2012年的另一项横断面研究，共纳入348例AI患者，以1 mg DST后皮质醇水平>138 nmol/L(5.0 μg/dl)作为SCS的诊断切点，结果发现与无功能腺瘤患者相比，SCS患者的高血压患病率更高(94.7%比73.4%)[25]。

关于是否有必要对所有高血压患者进行SCS筛查，意大利研究者发表于2016年的SCS相关问题共识中提出，年轻糖尿病和高血压患者的SCS患病率较高，如在常规治疗下代谢异常逐渐恶化，可在这些患者中进行SCS筛查[26]。

3 SCS相关代谢异常的预后和治疗

许多研究对SCS患者的预后进行了分析报道。Di Dalmazi等[27]在回顾性研究中纳入了198例AI患者，分别以1 mg DST后皮质醇浓度50 nmol/L (1.8 μg/dl)和138 nmol/L (5.0 μg/dl)为切点，将患者分为无功能腺瘤组、中间表型组和SCS组，定期评估患者皮质醇水平，在最后一次评估后，将相较第一次分泌模式有进展的另设为恶化组(worsened group)。该研究结果发现，与稳定的无功能腺瘤组相比，稳定的中间表型/SCS组患者的生存率明显降低(57.0%比91.2%)。关于心血管特异性死亡率的亚组分析也揭示了相同的趋势，恶化组、稳定的中间表型/SCS组、稳定的无功能腺瘤组患者的生存率分别为60%、78.4%、97.5%，多因素分析提示，年龄(HR=1.06，95%CI： 1.01～1.12，P=0.03)和1 mg DST后皮质醇平均水平(HR=1.10，95%CI：1.01～1.19，P=0.04)是全因死亡率的主要危险因素。Debono等[28]对纳入的206例AI患者长期随访，最终18人死亡，而其中的17人1 mg DST后皮质醇浓度>1.8 μg/dl。在所有患者的死因中，动脉粥样硬化性心血管疾病和感染(主要为肺炎)占绝大部分，分别为50%和33%。该研究还分析得出患者的生存率随1 mg DST后皮质醇浓度的升高显著降低。

高皮质醇状态对心血管系统的不利影响在库欣综合征中已经被证实，并且导致了一系列临床相关的心血管事件[21]。现有资料表明，心血管事件是SCS患者的最常见死因[29]。一项关于SCS与心血管事件之间关系的横断面研究，共纳入348例AI患者，根据分泌模式分为无功能腺瘤组、中间表型组和SCS组，结果显示，3组患者冠心病的发生率逐渐增加，SCS是冠心病发生的独立危险因素[25]。另一项回顾性多中心研究，纳入了206例AI患者，平均随访时间6年，其结果显示，与非SCS患者相比，SCS患者的心血管事件发生率更高，且存在独立相关(OR=3.1，95%CI：1.1～9.0，P<0.05)，从而导致更高的死亡率[30]。

尽管以上研究存在许多局限性，但仍带来一些启示：即便是初筛为无功能腺瘤的患者，也有发展为SCS的可能，为定期行1 mg DST进行皮质醇水平评估、并长期随访的必要性提供了依据；皮质醇水平可能是SCS患者全因死亡率，尤其是心血管死亡率的重要危险因素，因此有效地控制患者的高皮质醇状态尤为重要。

对于伴有AI的SCS患者，治疗手段主要为手术切除肾上腺和保守治疗。Chiodini等[31]的一项回顾性研究，将所有AI患者分为4组：接受手术的SCS (n=25)、接受手术的非SCS(n=30)、未手术的SCS(n=16)和未手术的非SCS(n=37)，结果发现与未手术组相比，接受手术的SCS和非SCS患者，其血压和血糖水平均得到了明显改善，提示合并代谢异常的AI患者，能通过手术治疗得到获益。

Toniato等[32]的一项为期15年的前瞻性随机研究，报道了行腹腔镜肾上腺切除术的SCS患者，术后糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖均有不同程度的恢复或改善，而在保守治疗组，并发症没有得到改善，甚至在个别患者有所加重。另外，也有多个研究报道了相似的结果，在肾上腺切除术后SCS患者的代谢指标得到改善[33-34]。但这些研究多为横断面或回顾性设计，手术治疗的终点事件和结果的定义不充分，且往往缺乏术后的皮质醇水平检测，各研究随访时间也不同，更为重要的是，SCS的诊断标准不统一，因此得出的结论也存在很大差异。手术干预对SCS相关代谢异常是否有益，尚无足够证据，仍需开展更多的大样本随机对照研究，以进一步验证手术对SCS患者的获益。

2016年ESE/ENSAT联合发布的肾上腺意外瘤指南中，建议对“自主皮质醇分泌”患者采取个体化的治疗方式，结合患者的年龄、合并症的发病时间和进展及其控制程度，以及器官损伤的存在和程度等因素，决定是否手术[3]。建议对1 mg DST后皮质醇水平大于138 nmol/L(5.0 μg/dl)且存在至少两种可能与皮质醇过量有关的合并症(如糖尿病、高血压、肥胖、骨质疏松)，其中至少有一项药物控制不佳的患者行手术治疗。也有一些专家认为应该采取更积极的方法，如对年轻的可能存在自主皮质醇分泌的患者，即使相关合并症较少或正在使用药物治疗，也应手术干预。

综上所述，SCS患者常存在不同程度的代谢异常、心血管事件和死亡率上升，且可能与皮质醇水平密切相关。目前普遍认为手术干预是改善SCS患者皮质醇水平及不良预后的最佳方式，但其适应证仍需进一步明确，需要更多大样本、长期随访的前瞻性干预研究，为临床诊治提供准确的依据。