阻塞性睡眠呼吸暂停对嗅觉功能影响机制的研究进展

李方方 李东 岳红梅

1兰州大学第一临床医学院 730000；2兰州大学第一医院呼吸内科 730000

阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea,OSA)的特征是呼吸停止 (呼吸暂停)或睡眠期间气流减少 (呼吸不足)、重度打鼾和白天嗜睡[1]。全世界约2%～4%的成年人受到OSA 影响,这些影响包括心脑血管疾病病死率和发病率的增加[2-3],还包括OSA 对神经认知和心理问题的影响：如记忆力和学习能力、注意力、执行功能和抑郁症等[4-5]。

嗅觉是五种感官中的一种,在日常生活中起着至关重要的作用。它不仅可以帮助我们规避危险[6-7],还影响人际关系和生活质量[8-9]。食物摄入受到个体嗅觉和味觉功能的显着影响,它的紊乱可能导致体质量减轻,但也会导致体重增加,这在OSA 患者中尤为不利。嗅觉感觉系统包括有嗅区黏膜神经上皮、嗅球和嗅皮层。嗅区黏膜神经上皮主要包括6种细胞类型：双极感觉受体细胞、支持细胞、微绒毛细胞、Bowman腺和导管细胞、球形基底细胞和水平基底细胞。嗅区黏膜神经上皮可以将气味分子接收到嗅区黏液中,经过弥散或经过气味结合因子主动转运到嗅受体。位于筛板上方的嗅受体-嗅球是嗅觉中枢系统的第一级接受站,可以将嗅觉神经上皮接收到的嗅素信息进行处理后传到嗅皮层。嗅觉中枢皮层又分为初级嗅皮质 (包括前嗅核、梨状皮质、嗅结节、内嗅区、杏仁核周皮质区和皮质内侧杏仁核区)和次级嗅皮质 (包括杏仁核、下丘脑、眶额皮质、丘脑背内侧核、海马)。主要由僧帽细胞和丛状细胞轴突形成的嗅束往返于嗅受体-嗅球与初级嗅皮质之间,可帮助人体主观识别气味。而次级嗅皮质-眶额皮质、岛叶皮质、丘脑背内侧核等可以整合嗅觉冲动与味觉、内脏感觉甚至视觉和一般躯体感觉,使人体做出不同的反应[10]。对嗅觉的测定一般采用气味阈值、气味识别和气味辨别等参数进行。国内外多篇文献报道OSA 对嗅觉功能产生影响[11-15],但OSA 对嗅觉障碍的影响机制尚不明确。目前认为可能有以下机制。

1 OSA对嗅觉影响可能与鼻腔结构有关

OSA 患者睡眠时会存在不同程度的上气道阻塞,每个患者的气道阻塞部位可能位于鼻腔、口咽腔、舌咽等一个或多个平面,如前所述,嗅区黏膜神经上皮可以将气味分子接收到嗅区黏液中,经过弥散或经过气味结合因子主动转运到嗅受体,此后经一系列传导产生嗅觉。而鼻腔的异常解剖结构可能通过改变气流来破坏这一过程,从而影响嗅觉感知和功能。北京安贞医院采用声学鼻测量法 (声学鼻测量法是一种快速、无痛、无创的方法,可用于评估鼻塞的程度,评估鼻腔几何形状,监测鼻腔疾病,区分由黏膜肥大引起的阻塞)和棒状气味测试,对76例OSA 患者进行了嗅觉和鼻腔结构测量,结果发现鼻子的最小横截面积与棒状气味测试综合评分显著相关 (r=0.434,P＜0.001),表明鼻腔结构可能通过改变鼻腔气流影响嗅觉功能[16]。同时有关鼻腔气流模拟研究也发现,气流形式的形成会影响气味[17]。OSA 患者鼻腔气流可以从层流形式改变为涡流形式,涡流可以增加接触面积,而气味分子是通过气流传到嗅觉上皮,鼻腔气流方式改变可以导致到达鼻嗅区的气味分子减少甚至无法到达鼻腔嗅区黏膜：相应的,到达嗅区的嗅素气味分子减少,气味浓度降低,造成嗅觉减退[16]。鼻结构可能是影响嗅觉的重要因素,需要进一步的研究来解释这种复杂的生理学。

2 OSA通过改变认知功能影响嗅觉

OSA 可对认知功能产生影响。睡眠片段化和睡眠剥夺及过度白天嗜睡,已被作为OSA 影响认知障碍的机制[17]。一些研究发现睡眠片段化、睡眠剥夺、过度白天嗜睡患者可导致前额叶和后顶叶皮层以及丘脑中的活动减少[18]。这些功能性改变可能与结构组织损伤和不同脑组织区室和神经结构中发生的代谢应激有关。间歇性缺氧和睡眠片段化可以独立地导致海马和前额叶皮层的神经元丢失,这些区域与记忆过程和执行功能密切相关[19-20]。之前的研究表明,个人的认知表现对嗅觉功能产生重大影响,在执行功能方面表现良好的个体也能正确区分和识别更多气味[21-22]。因此,导致OSA 患者认知功能障碍的因素也导致这些患者的嗅觉功能障碍。

3 OSA对嗅觉的影响可能与中枢胆碱能功能障碍有关

嗅觉损伤被认为与阿尔茨海默病患者以及帕金森病和认知障碍患者的中枢胆碱能功能障碍有关[23-24]。经颅磁刺激方案可以揭示和评估关于人脑中一些胆碱能回路的功能信息,该技术依赖于运动皮层的短潜伏期传入抑制 (short latency afferent inhibition,SAI)[25]。已有研究证实,OSA患者的平均SAI显着降低,同时也表现出认知障碍[26]。这表明OSA 患者中的认知缺陷可能或至少部分继发于胆碱能神经传递的改变,这种改变可能是由夜间低氧血症引起的。Versace等[13]的研究结果显示OSA 患者的SAI显着降低,这是OSA 和嗅觉功能障碍患者胆碱能神经功能障碍的推定标志物。基本的嗅觉感知对于正常的嗅觉功能是不够的,也需要记忆,即嗅觉记忆[13]。另一方面,一些动物研究也支持胆碱能系统参与嗅觉加工。例如,正常胆碱能功能的破坏会改变气味记忆,包括习惯、熟悉的气味,基于气味的社会认知[27]和气味的短期记忆[28],并使气味识别变得复杂[29-30]。此外,可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可增强大鼠极端相似气味之间的区别[31]。毒蕈碱受体拮抗剂——东莨菪碱影响嗅觉感知学习[32],在海马结构和前肢皮质中注射东莨菪碱的大鼠表现出对社会传播食物偏好的记忆受损[33]。值得注意的是,乙酰胆碱抑制剂药物多奈哌齐可改善阿尔茨海默病患者的气味识别,从而提示神经退行性过程中嗅觉加工的胆碱能成分[34]。故我们推测嗅觉损伤可能与中枢胆碱能功能障碍有关。

OSA 对嗅觉功能的影响机制尚不明确,目前的研究多认为嗅觉功能减退与鼻腔结构、认知功能障碍及胆碱能功能障碍有关,需要进一步的研究来了解上述研究结果的确切病理生理学,OSA 对嗅觉功能的影响及治疗可能是未来研究的主题。

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